中山大学肿瘤中心/中山大学肿瘤医院 管忠震 邱录贵 何小慧 克晓燕

    编者按：淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（LBL/ALL）是起源于前体淋巴细胞（母细胞）的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），可播散性侵犯骨髓和外周血，表现为急性淋巴细胞白血病（ALL），也可首发表现为淋巴结或结外器官病变，称之为淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）。针对LBL/ALL目前采用的化疗、自体和异基因造血干细胞移植等治疗策略以及诱导治疗、维持治疗方案的选择、预后因素等尚存争议的问题，多位专家进行了阐述，并展开热烈讨论，可谓精彩纷呈。本报摘选部分专家的研讨报告，以供读者借鉴。

造血干细胞移植治疗LBL/ALL
▲ 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊治中心  安刚  邱录贵
    allo-HSCT治疗推荐   对于高危ALL成年患者，第一次完全缓解（CR1）后行HLA相合的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是最佳治疗选择。对于标危患者是否能从allo-HSCT治疗获益，目前尚不确定。前瞻性研究显示，allo-HSCT治疗标危ALL患者的疗效显著优于化疗。allo-HSCT治疗LBL经验较少，综合文献报道，患者中位无病生存（DFS）率为 74%（59%～91%）。目前allo-HSCT一线治疗主要推荐用于年轻高危、且同时有合适同胞供者的患者，复发难治患者缓解后首选allo-HSCT。　　
    ASCT临床经验   提高ASCT疗效，关键在于提高移植前化疗质量，最大限度降低移植前肿瘤负荷（体内净化）；同时，在移植后进行维持治疗（约1年），以进一步清除微小残留白血病（MRD）。
    自1990年以来，我们对ALL患者采用规范的整体治疗策略：经诱导治疗缓解后，采用4疗程序贯强化巩固治疗，而后行ASCT，移植后再行1年左右的小剂量维持治疗。2008年前完成ASCT的100余例患者，其长期生存率＞55%，与同期行allo-HSCT的80余例生存率相似，而同期化疗患者的5年生存率则为32%。
    由于LBL对化疗敏感，骨髓和外周血肿瘤负荷低，因此可能较ALL更适合行ASCT。对于CR1期行ASCT的LBL患者，据综合文献报道，其中位DFS率为61%；而我们的研究显示，近50例患者的长期生存率达78%，而采用化疗，这一数据仅约35%。
    由于大多数临床研究为小样本、回顾性研究，因此ASCT在LBL/ALL治疗中的地位尚待进一步研究。需要特别指出的是，行造血干细胞移植的患者，其预后与诱导治疗方案密切相关，如采用ALL诱导治疗的患者，其预后明显优于应用NHL治疗方案的患者。
Hyper-CVAD方案及治疗经验
▲ 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科  何小慧 
    Hyper-CVAD方案   该方案是由美国M.D. Anderson癌症中心Murphy教授设计。A方案的治疗策略涉及无交叉耐药的多种药物交替、采用分割并加大环磷酰胺剂量、短程治疗、缩短治疗间期、中枢神经系统（CNS）预防、用地塞米松替代泼尼松。B方案中高剂量氨甲蝶呤（MTX）和阿糖胞苷（Ara-C）作为CNS预防和治疗的重要策略，并结合预防性鞘内注射。A、B方案交替进行可避免产生早期耐药。
    Thomas等应用Hyper-CVAD方案治疗33例LBL成年患者，行2年POMP（6-巯嘌呤+长春新碱+甲氨蝶呤+泼尼松）维持治疗，结果显示近期及远期疗效较好，91%患者获得完全缓解（CR），但骨髓毒性明显。
    中国经验   中国医学科学院肿瘤医院于2004年6月~2008年6月采用改良Hyper-CVAD方案治疗20例LBL患者，入组患者临床特点与国外文献报道相似，但疗效却与Thomas 等的研究存在较大差异。
 在可评价近期疗效的17例患者中，治疗有效率（RR）为88.2%，CR率为41.2%。一线治疗后RR达100.0% ，但CR率仅为50.0%。中位随访17个月。截至2009年5月，共10例患者死亡、2例失访、6例无瘤生存，2例带瘤生存。6例接受高剂量化疗联合自体外周血干细胞移植（HDT/ASCT）患者中，4例无病长期生存；而未行HDT/ASCT治疗的14例患者中，仅2例无病生存。
    分析本方案疗效不佳的原因可能有以下几方面：（1）仅有75.0%的患者一线治疗采用本方案；（2）剂量强度不及国外研究：国外研究B方案中Ara-C成人剂量为3 g/m2，老年患者剂量调整为1 g/m2；而本研究所有患者Ara-C剂量均为1 g/m2；（3）严格执行A、B方案交替较困难；（4）东西方人群遗传背景存在差异。
淋巴母细胞淋巴瘤/白血病化疗进展
▲ 北京大学第三医院血液科  淋巴瘤研究中心  克晓燕  田磊
    不同方案一线治疗比较   目前，LBL/ALL常用的一线治疗方案包括BFM方案、Hyper-CVAD方案、ALL样方案等。改良的BFM-90、95/96方案较BFM-86方案可提高预期无事件生存率（pEFS）；对于不同危险度分层的患者，一线化疗方案的疗效有所不同。迄今为止，Reiter等采用BFM-90方案治疗T-LBL的研究显示患者预后最好，其5年pEFS率达90%，其中Ⅲ期患者为90%±3%、Ⅳ期患者为95%±5%。
    BFM-95方案降低了BFM-90方案的化疗剂量，对标危和中危B-LBL/ALL患者免除颅脑照射，以减轻化疗毒性和晚期放疗副作用。结果显示，化疗后6年pEFS率可达79.6%，其中标危患者pEFS率可达89.5%。Reismuller 等随访发现，采用BFM-95方案化疗后10年pEFS为43%。由此可见，尽管BFM-95方案在患者的危险度分层及治疗策略上均进行了改变，但其疗效并不明显优于BFM-90方案。
    美国M.D.Anderson癌症中心总结的Hyper-CVAD方案治疗成人pre-B-LBL/ALL疗效较好，但对危险度分层不同患者，其3年OS率存在明显差异，其中伴有t（1; 19）染色体异常患者的3年OS 率为73%，而Ph染色体阳性患者的3年OS率仅为23%。
    Mora等报告，ALL样方案如LAS2-L2方案可使LBL患者获得长期无病生存，并且单纯化疗可能足以预防中枢神经系统白血病（CNSL）复发；采用德国多中心ALL（GMALL）04/89、05/93方案治疗的患者，其CR率也可达93%。
    复发后治疗  Nelarabine单药治疗难治或复发LBL/ALL，儿童和成人患者CR率分别为42%和18%；该研究建议有条件的患者可尽早行allo-HSCT；硼替佐米联合化疗治疗复发LBL患者的Ⅰ、Ⅱ期临床试验均取得较好疗效，但需长期随访观察。
争议1：如何选择合适的治疗策略？
    邱录贵：成人ALL治疗是一个以多药联合化疗为基础的连续过程，从诱导化疗开始，继之多疗程强化治疗和持续2~3年的维持治疗，并始终伴随CNSL的预防和治疗。LBL标准治疗尚无定论，临床试验仍作为重要的治疗选择。目前NCCN推荐的化疗方案均为ALL样方案，包括CALGB方案、BFM 90/95方案和Hyper-CVAD/MA方案。
    LBL/ALL治疗策略应包括系统的CNSL预防和治疗。CNSL预防除采用大剂量MTX和Ara-C全身化疗外，还应包括MTX+Ara-C+Dex三联鞘注；治疗上还进行全颅照射。
    何小慧：LBL患者无论分期如何，均以化疗为主要治疗手段。ALL方案联合CNS预防治疗首先在儿童LBL患者中取得令人鼓舞的疗效，并由此开始在成年患者的尝试。但成年患者疗效不及儿童患者。
    克晓燕：目前LBL/ALL常采用的诱导方案为DVCP方案联合聚乙二醇/门冬酰胺酶（PEG/ASP），DVLP可作为首选方案。很多文献报告患者诱导缓解率可达80%~90%。
    BFM-90方案、Hyper-CVAD方案、LSA2-L2及CALGB方案作为LBL/ALL缓解后巩固强化治疗，均可获得较好疗效。这些方案基本以4次高剂量MTX或MTX+高剂量Ara-C的短程强化治疗为主，同时结合多药联合的巩固治疗。巩固强化治疗及再诱导和巩固治疗时间约1年。
争议2：如何选择最佳维持治疗方案和维持治疗时间？
    何小慧：LBL短期化疗后如不进行维持治疗，将增加患者复发风险。Kobayashi报道，用非交叉耐药方案治疗成人LBL，CR率达78%，但其中72%复发，长期生存率低。目前对是否进行维持治疗及维持治疗时间仍有争议，一般认为治疗应持续2年。HDT/ASCT在成人LBL中的作用尚无定论。EBMTG随机对照研究显示，HDT/ASCT较常规维持治疗可使复发风险降低45%，但在统计学上并未显示其获益优势。
    克晓燕： LBL/ALL巩固强化治疗后应进行2~3年的维持治疗，临床上常采用POMP方案序贯治疗。
争议3：哪些因素影响预后？
    邱录贵：成人和儿童ALL均有较成熟的预后因素模式，用于指导危险度分层治疗。成人ALL预后因素包括白细胞计数、年龄、免疫表型、遗传学异常和微量残留病等。LBL因发病率较低，目前尚无较准确的预后模型。更佳的生物学标记特征，如T-LBL的免疫表型和基因表达探针/微点阵基因表达图谱等，对预后分型可能有帮助。
    何小慧：不同研究对于影响LBL预后因素得出的结论存在差异。一般来讲，可从反映肿瘤侵袭性的指标（如肿瘤晚期、LDH值增高、侵及骨髓、CNS）、患者一般状态、患者对治疗的耐受性以及评价其化疗敏感性系列指标等方面判断预后。
    克晓燕：LBL/ALL尚无十分有效的判断预后因素。细胞遗传学研究显示：伴有t（9；22）、t（4；11）染色体易位或BCR/ABL、MLL阳性的患者，其临床预后差；而伴有t（1；19）、t（12；21）染色体易位或PBX/E2A、TEL/AML1阳性的患者，其临床预后较好。

总结
    管忠震：LBL是一种恶性程度较高、预后较差的淋巴造血系统恶性肿瘤，其组织学形态易与其他淋巴瘤或白血病相混淆，采用传统侵袭性NHL CHOP样方案治疗，疗效较差，因此临床医生应在明确LBL和ALL为同一种疾病的基础上，高度关注其治疗方案的选择以及预后判断，积极开展临床试验，以提高LBL/ALL治愈率。
    邱录贵： LBL与ALL为同一疾病的两种表现形式，二者在细胞生物学特性、治疗策略和治疗转归上具高度一致性。自1998年起，国际上即已明确LBL的治疗策略和原则与ALL相同，即LBL一旦确诊，无论早期还是晚期均应按照ALL治疗模式进行系统的诱导、巩固强化和维持治疗，同时进行CNSL的预防和治疗。
    根据我们的经验，LBL应按照ALL进行治疗；获得缓解的患者后应根据预后进行分层治疗。对于高危患者，应积极寻找供者进行allo-HSCT；对于非高危患者，可选择规范的强化巩固和维持治疗，而早期序贯强化巩固治疗后进行ASCT,可明显提高患者生存率并缩短治疗时间。ASCT尤其适用于我国独生子女越来越多的国情，应予以足够重视。