北京大学临床肿瘤学院 朱军 平琳燕 宋玉琴 涂梅峰

    滤泡性淋巴瘤（FL）是惰性淋巴瘤中最常见类型，患者5年生存率超过70%，但30%～50%的患者可转化为侵袭性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），从而影响预后。在20世纪后30年中，单纯化疗或放疗未能明显提高FL患者长期生存率，患者表现为进展、复发与缓解相互交替、演变的疾病进程。晚期FL治疗进展不大，被认为不可治愈，患者生存状况也无明显改善。随着新的诊断、预后因素和新的治疗策略不断涌现，尤其是靶向治疗的突飞猛进，既往关于FL诊断和治疗的一些传统理念正逐渐受到挑战。
WHO滤泡性淋巴瘤新分类   细胞学分级、亚型与变异型进一步细化
    新的“WHO造血与淋巴组织肿瘤分类”依据滤泡中心母细胞比例，将FL分为1~3级，其中第3级又分3a级和3b级（中心母细胞为主）。鉴于肿瘤学家希望简化或取消分级，目前考虑将1级、2级和3a级视为单一类型而不再分级，3b级因具有侵袭性而被归为DLBCL类。
    新分类强调生发中心表型或滤泡中心细胞表型并不等同于FL，也可见于DLBCL和Burkitt淋巴瘤；还增加了BCL-2阴性且病变局限的儿童FL类型；并根据FL原发部位分为胃肠FL和原发皮肤滤泡中心淋巴瘤两种亚型。此外，新分类还命名了原位滤泡淋巴瘤（滤泡内）的变异型。
预后因子研究  临床及分子预后因子均尚存局限
    临床预后因子  滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分和GELF标准对于指导FL治疗、判断预后有重要价值。FLIPI评分依据5个临床预后不良因子（年龄＞60岁、Ⅲ/Ⅳ期、血红蛋白＜120 g/L、＞4个淋巴结区域受侵和LDH水平升高），FL被分为低、中、高危三组，其10年生存率分别为71%、51%和36%。GELF标准根据的预后因子将包括：受累淋巴结区域≥3个且每个区域直径≥3 cm、淋巴结或结外肿瘤直径＞7 cm、存在B症状或脾肿大、胸膜受侵或有腹水以及骨髓受侵。目前，临床预后因子仍然具有重要的预后意义，但无法较好地识别FL极差预后患者。
    分子预后因子  85%的FL1级和2级患者易发生染色体t（14；18）易位，提示预后不良。FL3b级多无t（14；18）易位，但可通过其他机制导致Bcl-2蛋白过表达，进而引起其他基因或染色体突变，如 c-myc和p-53缺失等，这些基因或染色体突变可能与发生病理类型转换和不良预后有关。44%的FL3b级患者可发生染色体（+7，+12q13~14，+18q）易位或染色体缺失（del16q，-9p21，－17p13），这与发生转换的风险明显相关。此外，Ki-67表达水平与FL分级有关。生发中心分子标记物如CD10、Bcl-6蛋白和PU.1蛋白高表达提示预后良好，而CD68阳性和巨噬细胞增多(＞15个/高倍视野)则提示预后不良。
    目前，分子预后因子或基因分型还不能作为FL治疗分层的主要指标，但有可能提供较组织学分级和国际预后指数（IPI）评分更多的信息，用于FL预测或预后判断。
一线治疗   传统FL治疗共识受到挑战
    一线治疗方案的选择取决于正确的病理诊断、患者的治疗目的与意愿、伴随疾病情况、肿瘤大小以及FLIPI评分等，病理诊断是影响患者生存和生活质量的主要因素。
    既往FL治疗主要共识包括： （1）FL为不可治愈, 患者中位生存期为8~10年，以对症姑息治疗为主。诊断时无症状的晚期FL患者可暂不予治疗；（2）初治 FL患者可推荐单药或较温和的化疗，以保留更高强度的联合化疗方案为以后，尤其在发生病理类型转化后使用，此种转化与开始接受治疗的时机无关。
    当前FL治疗目标则不仅仅是减轻肿瘤相关症状的姑息治疗，而旨在提高患者生活质量，使其获得长期缓解，并减少近、远期毒副反应和治疗相关并发症，降低交叉耐药的发生，尽可能使前面的治疗不致显著影响后续治疗的选择，如自体造血干细胞储备和造血干细胞移植。
    新的免疫化疗提高了FL患者的完全缓解（CR）率和长期无进展生存（PFS）率，为治愈FL提供了可能。15%~30%的Ⅰ或Ⅱ期（1级、2级或3a级）FL患者，行受累野放疗（IFRT）可获得长期局部控制，少数患者可治愈。对于晚期FL患者，应采取免疫化疗或放射免疫治疗的全身治疗。对老年体弱患者，可采用烷化剂或利妥昔单抗单药治疗。
    美国NCCN指南推荐CHOP+利妥昔单抗方案、CVP方案+利妥昔单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗、FMD方案+利妥昔单抗以及放射免疫治疗为FL一线治疗方案。4项大样本临床研究表明，无论是利妥昔单抗单药还是联合化疗治疗初治或复发难治FL，均有较好疗效：不仅可使患者获得临床CR、减少复发、延长生存，还能清除患者外周血和骨髓中的Bcl-2 阳性细胞、诱导其获得分子生物学缓解。
    有学者认为，由于在FL诊断时，部分可能转换为DLBCL细胞的细胞亚群如Bcl-2阳性细胞已存在，而非蒽环类药物不能清除这些细胞，因此，若早期给予较强的含蒽环类药物化疗，有可能降低其转化为DLBCL的风险。这一观点尚需进一步研究证实。
维持治疗  利妥昔单抗维持治疗已成为FL综合治疗的一部分
    部分学者认为，由于FL具有典型惰性临床过程，患者中位生存期相对较长，因此可能需进行维持治疗，为FL完全治愈提供可能。有证据表明，对复发或难治FL行利妥昔单抗维持治疗，可显著提高患者总生存，因此可推荐作为诱导治疗成功后的标准治疗方案；但同时其治疗相关感染事件的高发也不容忽视。目前，利妥昔单抗维持治疗已成为FL综合治疗的一部分。
二线治疗   多种方案可供选择
    2009年美国NCCN指南推荐DLBCL的二线治疗方案作为FL二线治疗方案。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）20981研究表明，R-CHOP治疗复发和难治FL仍可获得较高的有效率（72.3% vs. 85.1%）和较长的中位PFS（20.2个月vs. 33.1个月）。在多项临床试验中，苯达莫司汀单药或联合利妥昔单抗治疗FL均显示出较好疗效，且毒副反应可耐受。因此在二线治疗和后续治疗中，苯达莫司汀从2B类改为2A类推荐。
    新NCCN指南还增加了FCMR方案作为治疗选择。一项前瞻性多中心Ⅲ期临床研究提示，对于化疗后缓解≥6个月的FL患者，采用独特型疫苗治疗，可显著延长其无病生存期（DFS）。此外，还可考虑自体或异基因造血干细胞移植和放射免疫治疗作为二线治疗选择。

展望
    未来需重新对FL临床预后因子进行评价。此外，还应通过新的途径与手段更好地识别和理解FL生物学、遗传学特征，应用其分子标记或基因分型指导治疗，并进行前瞻性临床试验加以验证。也有可能通过流式细胞术定量检测肿瘤抗原密度，以预测特异性单抗治疗的疗效。
    采用利妥昔单抗等新药联合化疗，可显著提高对FL的临床疗效，但尚未达到治愈目标。未来FL治疗指南将以每例患者的肿瘤免疫学特征，如基因分型等为基础，结合临床特征，研究旧药与新药最佳联合方案及开始治疗的最佳时机，并设定合理的治疗终点，使FL最终获得治愈。