中国医学科学院肿瘤医院 孙燕

    编者按： 此前，本报已刊载孙燕院士的专题文章“聆听‘心’声：关注抗肿瘤药物的心血管不良反应”。从本期起，本报将开设“靶向药物”专栏，由肿瘤学界权威专家根据临床实践和文献资料，系统介绍分子靶向治疗可能导致的不良反应，深入讨论需采取的对策，以期对肿瘤临床工作提供指导和参考，从而实现对靶向药物的科学合理使用。

    近20年来，分子靶向治疗成为临床肿瘤学最热门的研究课题，并已进入常见肿瘤的临床实践和规范。与传统细胞毒性药物相比，靶向药物以其疗效明显、不良反应低等特点，为临床医生和患者所重视和欢迎，但由于靶向药物进入临床实践时间尚短，其不良反应尚未被广泛了解和熟悉，许多人甚至认为这些药物“没有毒性”，以致在有些地区连续出现靶向治疗严重不良反应，甚至引起医疗纠纷。
    肿瘤科医生需全面认识、积极应对靶向药物不良反应，从而避免滥用和严重不良反应的发生。

靶向药物发展史  近二十年发展迅速  惊喜不断

    二十世纪八十年代，随着分子生物学技术的发展、对肿瘤发病机制认识的加深，人们开始研究对肿瘤恶变起重要作用的主要分子改变，分子靶向治疗针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，攻击的目标与化疗不同（下图），在一定程度上实现了诊疗的个体化。
    自从针对B细胞表面CD20的利妥昔单抗和针对Her-2调控的细胞表面糖蛋白的曲妥珠单抗问世以来，在这一领域内又出现很多针对表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）及其他受体或传导通路中关键激酶的小分子药物。酪氨酸激酶可提供细胞能量，在细胞信号传导通路中的作用非常重要。伊马替尼是最早作用于细胞传导通路的药物，对慢性粒细胞白血病和胃肠间质细胞瘤都有突出的疗效，被认为是二十世纪末的“神奇聪明药物”。分子靶向药物无疑是肿瘤内科学发展的里程碑。
    近二十年来，每年都有很多新的分子靶向药物问世，已有的分子靶向药物也不断增加新的适应证。美国ASCO评出的2008年重大进展中，就有西妥昔单抗治疗NSCLC和结直肠癌、贝伐单抗治疗乳腺癌三项。近两年，仅针对晚期肾癌，美国FDA就批准了索拉非尼、舒尼替尼和temsirolimus三种靶向药物，三种药物均在一定程度上提高了临床疗效。上述成果都已经或正在被写入指南，逐渐进入肿瘤治疗的临床实践。

靶向治疗地位  与其他治疗结合 更好地发挥作用

    我们主张肿瘤综合治疗，各种治疗手段能解决的问题不同，应根据患者的机体状况、肿瘤部位、侵犯范围和发展趋向，合理应用现有手段，提高疗效和保证最好的生活质量。
    我们对靶向治疗抱有很大的希望，但现在靶向治疗仅有20年发展历史，还不能完全代替传统治疗。而且我们也并不期望靶向治疗能代替其他治疗，而是着眼于如何将各种治疗手段较好地结合，达到治愈更多患者的目的。有一点特别重要，即WHO已将肿瘤纳入慢性疾病范畴。靶向药物的出现，有利于将许多肿瘤变成慢性病过程，大大提高患者的5年生存率，使更多患者能过正常人生活。

呼应中医理论  体现了“同病异治”和“异病同治”

    一个很有趣的现象是分子靶向治疗与我国传统医学理论的结合。中医有“辨证论治”和“同病异治、异病同治”的理论，根据这一理论就很容易理解靶向治疗。
    只是我们目前辨的不是寒热虚实，而是基因突变、受体和关键的酶。例如已知吉非替尼疗效除了与临床诸多因素相关外，有无EGFR基因第19外显子突变和KRAS基因突变都是关键，所以在一定程度上实现了NSCLC治疗的个体化，属于同病而异治。而伊马替尼既对CML有效，又对GIST有效，则成了异病同治的范例。勿庸置疑，多种多靶点药物如索拉非尼、舒尼替尼等实际已经证实除了肾癌外，对其他肿瘤也有效，目前正在进行临床试验，有望更好地实现异病同治。

靶向药物不良反应  不容忽视 需积极应对

    虽然与化疗药物相比，靶向药物的不良反应表现不同、发生率相对较低、严重程度多较轻，但也有些十分严重甚至难以恢复。靶向药物导致的一些特殊不良反应也已在临床上引起广泛关注，特别是皮肤反应、间质性肺病（ILD）和心血管不良反应。
    1.皮肤反应最多见于作用于EGF的药物，包括表皮生长、恢复不良导致的皮疹、龟裂和疼痛，色素沉着等，因多发生于手足掌故称为手足综合征。各种作用于EGF的TKI引起的皮肤反应虽然相似，但在程度和临床表现上有所不同。例如吉非替尼和厄洛替尼的皮疹各有特点，间接地说明两种药物作用机制存在一定细微的差异。目前多数专家均同意TKI引起的皮肤反应在一定程度上与疗效相关。我国在处理这方面不良反应已经积累了一定经验。
    2. 心血管不良反应主要包括以下四类：高血压、左室射血分数（LVEF）下降、心肌缺血/梗死和QT间期延长。对肿瘤科医生来说，熟练掌握靶向治疗药物心血管不良反应的诊断和处理非常重要。年老及伴有心血管疾病患者较正常患者更易发生这些不良反应，因此在应用靶向治疗药物时，对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控。
    3. ILD多发生于作用于EGF的小分子化合物治疗的患者，但某些单抗尤其是多次应用时也可发生。所以，用药时须考虑到并设法避免。一旦发生，需要及早停药并积极应用高剂量皮质激素治疗。
    4.化疗导致的中枢和周围神经系统不良反应已为大家熟知。最近人们开始注意到有些靶向药物长期应用也可以导致神经系统毒性，虽然不常见但一旦发生通常较严重。这些反应包括多灶性脑白质病变、进展性和可逆性后脑白质病变综合征，主要发生于既往接受过化疗的患者。医生应及早认识这些严重不良反应，以免患者留下神经系统后遗症。
    5. 靶向治疗药物特别是利妥昔单抗导致的免疫抑制，可以导致严重的不良事件，文献中报告已经很多。我国肝炎患者很多，对于每一例应用该药的患者，必须注意检查是否有活动性肝炎，以免导致肝炎暴发。

小结

    肿瘤分子靶向治疗无疑是近年来重要的进展，随着对肿瘤是可控慢性疾病的认识加深，其地位将越来越重要。但是任何事物都有正反两个方面。尽管分子靶向药物和传统的细胞毒性化疗药物相比不良反应不同，一般说来患者耐受性较好，但随着对其作用机制的深入认识和长期用药的密切观察，分子靶向治疗的不良反应可能逐渐明确并已不容忽视。我们必须熟悉并采取一定防治措施。
    希望临床肿瘤科医生继续在试验研究和临床观察分子靶向治疗近期和远期不良反应基础上，不断研究对策，并积极应对，最终使患者获益，但也不要因噎废食，在临床上不敢应用，以致使患者丧失治疗机会。