复旦大学附属肿瘤医院 朱雄增

    近年来，恶性淋巴瘤的治疗，尤其靶向药物治疗，大大提高了患者的缓解率和生存率。一个不容忽视的事实是，恶性淋巴瘤治疗上取得的显著疗效还得益于准确的病理诊断和分型。

 WHO 2008版明确分为三大类   

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是恶性淋巴瘤中最常见的一种类型，其发病率占所有非霍奇金淋巴瘤的30%～40%。DLBCL患者通常对化疗反应好，完全缓解率达75%～80%，5年生存率约50%。然而，不同患者在肿瘤的临床表现、形态学特点、治疗反应和预后方面存在相当大的差异。毋庸置疑，准确的病理诊断和分型有助于提高DLBCL疗效。

　　无论是上世纪90年代前的Lukes-Collins分类等、1994年的淋巴瘤欧美修改(REAL)分类还是2001年恶性淋巴瘤WHO分类，这些分类提出的DLBCL分型在临床应用中均存在一定局限(见表1)。基于近年来DLBCL在临床病理特点、免疫表型和分子遗传学方面取得的进展， 2008年恶性淋巴瘤WHO分类对DLBCL作了较大变动，对该肿瘤描述的内容也增加了超过两倍。   

　　在2008年恶性淋巴瘤WHO分类中，DLBCL被明确分为三大类：非特指性(NOS)、亚型和其他独立病种。其中最常见的为DLBCL，NOS，占所有非霍奇金淋巴瘤的25%～30%(见表2)。

凸现五大重要特征   

特征一    说明不同类型DLBCL是不同的独立疾病   

　　 “认识这些差异和准确分型，有助于临床医生选择最佳治疗方案和预测患者预后。” 尽管不同类型DLBCL具有某些共同的形态学(瘤细胞大和弥漫性生长)、免疫表型(表达B细胞抗原)和遗传学(Ig基因重排)特征，但这些不同类型DLBCL在起源的B细胞亚群、遗传学及临床上均存在着显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床相关。   

特征二    强调分子学和免疫组化分群在分类中的重要性   

　　 “病理医生在作出DLBCL诊断后，还需应用免疫组织化学方法检测瘤细胞表达CD5、CD10、Bcl-6和MUM1的状况，确定免疫组织化学分群，为临床医生治疗和判断预后提供有价值信息。”

　　    DLBCL，NOS中各类肿瘤形态学上的差异并不能准确反映肿瘤的生物学特性。应用DNA微阵列技术可将DLBCL按基因表达谱(GEP)分为GCB样和ABC样两个分子学亚群。许多研究显示，分子学上确定为GCB样DLBCL患者的预后明显好于ABC样DLBCL患者。然而，分子学分型目前在国外尚不能普遍开展，在国内也还不能应用于病理诊断工作中。

　　   2008年DLBCL分类还推荐应用免疫组织化学技术进行分群。CD5是T细胞和某些B细胞及相应肿瘤的标记物。在B细胞淋巴瘤中，CD5表达于慢性淋巴瘤性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的瘤细胞胞膜上，此外，约10%的DLBCL细胞表达CD5。研究表明，CD5阳性DLBCL患者预后较CD5阴性患者差。

　　   应用CD10、bcl-6和MUM1可将DLBCL分为GCB和非GCB两个免疫组织化学亚群(见右图)。研究显示，DLBCL GCB亚群的预后明显好于非GCB亚群。但应用利妥昔单抗加CHOP方案治疗后，两个亚群患者生存率的差异已明显缩小，其预后价值尚待进一步研究。

    特征三    突出病毒病因及患者免疫功能在DLBCL发病及临床诊治中的重要作用    

　　 “病理或临床上疑为DLBCL时，应检测相关的病毒和患者的免疫功能，以作出正确诊断和选择最佳治疗方案。EB病毒(EBV)最常用检测指标为EBER和LMP1，其他的有EBNA；人类疱疹病毒8型(HHV8)最常用检测指标为LANA(ORF73)。”

　　   已知许多类型的DLBCL与病毒感染相关，例如老年EBV阳性DLBCL、伴慢性炎症的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病(LYG)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)和原发性渗出性淋巴瘤(PEL)等均与EBV感染相关，其中PBL和PEL还分别伴有人类免疫缺陷病毒(HIV)和HHV8感染，两者均发生于免疫缺陷患者。HHV8感染相关的多中心型Castleman病(MCD)在疾病进展过程中，尤其合并HIV感染时，可导致DLBCL发生；其瘤细胞形态学和免疫表型与浆母细胞一致，起源于分泌IgM、无IgG体细胞超突变的初生浆细胞，而不同于其他类型的DLBCL，新分类因此将其列为一种独立疾病。

   特征四    指出不同类型DLBCL与临床的相关性    

　　 “ 2008年恶性淋巴瘤WHO分类更强调各种类型淋巴瘤与临床的密切相关性，DLBCL的分型也充分体现了这一点。”

　　   原发于中枢神经系统的DLBCL(CNS DLBCL)和原发性皮肤DLBCL，腿型在2008年分类中被列为特殊的DLBCL亚型，这是因二者均有其特殊的临床表现(前者好发于老年男性；后者主要累及老年女性小腿)，而且形态学上虽大多以中心母细胞为主，但免疫组织化学分群绝大多数为非GCB亚群，预后较差，因此两种亚型需采用不同的治疗方案。

　　   在亚洲，8%~10%无免疫缺陷的DLBCL患者存在EBV感染，而且随着年龄增长，EBV阳性DLBCL患者的比率增高，与EBV阴性的老年DLBCL相比，EBV阳性患者预后明显较差。因此，在新分类中也列为特殊的DLBCL亚型。

　　   一些长期慢性炎症性疾病，如肺或胸膜结核病患者行人工气胸后发生脓胸、慢性骨髓炎、慢性皮肤溃疡或体内金属植入物等引起的化脓性炎症，在附加EBV感染后，EBV转化的B细胞从宿主免疫监视中逃逸而发生DLBCL。因此，对于这些长期慢性炎症性疾病应予以积极治疗，并预防EBV感染，以减少DLBCL的发生。同样，对HHV8感染相关的MCD患者也应积极进行抗病毒治疗，防止或延缓DLBCL的发生。

    特征五 列出两种交界性病例

     “两种交界性病例，即所谓的灰区淋巴瘤，包括：具有DLBCL和Burkitt 淋巴瘤(BL)中间特点的B细胞淋巴瘤和具有DLBCL和经典型Hodgkin淋巴瘤(CHL)中间特点的B细胞淋巴瘤。将二者单独列出有助于病理医生和临床医生进一步研究。”

　　具有DLBCL和BL中间特点的B细胞淋巴瘤在过去曾不恰当地归入DLBCL或Burkitt样淋巴瘤，而这种好发于成年患者的肿瘤，其临床特征不同于BL：在形态学上瘤细胞大小不一；免疫表型除表达CD10、bcl-6外，还常表达bcl-2；Ki-67增殖活性高，但阳性细胞数可在50%~100%；遗传学上可同时涉及MYC基因和bcl-2基因突变。目前无论用DLBCL还是BL标准治疗方案，疗效均不佳且预后差。

　　具有DLBCL和CHL中间特点的B细胞淋巴瘤好发于20~40岁男性，形态学上大多介于原发性纵隔间大B细胞淋巴瘤(PMBL)和结节硬化经典型霍奇金淋巴瘤(NSCHL)两者之间；免疫表型也介于两者之间，表达CD20、CD30，不同程度地表达CD79α和CD15。这种肿瘤也具有较强侵袭性，预后较CHL或PMBL差。目前尚无理想的治疗方案，通常按侵袭性较强的大B细胞淋巴瘤治疗。