消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 吴卓君

　　第33期CACA前沿播，上海市胸科医院陆舜教授代表HARMONi-6研究团队发布了最新结果：与替雷利珠单抗+化疗相比，依沃西单抗（Ivonescimab）联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）显著延长中位无进展生存期（mPFS11.1个月vs6.9个月，HR=0.60，P<0.0001），且≥3级出血事件发生率仅1.9%。依沃西单抗在HARMONi-2研究中击败帕博利珠单抗，其意义远非一个新药的简单胜出。更重要的是，这是一种思维的转变，从“单一靶点精准打击”的局部思维，升级为“多靶点协同调控肿瘤微环境”的全局思维。

　　全局思维首先要求把握系统关键要素及其关联。VEGF可通过激活下游信号通路，上调肿瘤细胞和免疫细胞表面的PD-L1表达。例如，VEGF诱导的缺氧环境会激活HIF-1α，进而促进PD-L1转录，增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。VEGF不仅促进血管生成，还会抑制树突状细胞（DC）成熟、T细胞活化，并促进调节性T细胞（Treg）浸润，间接削弱PD-1/PD-L1通路的免疫激活作用。这种免疫抑制效应与PD-L1的免疫逃逸功能协同，共同阻碍抗肿瘤免疫反应。然而传统“PD-1抑制剂+VEGF抑制剂”的联合方案，面临着根本性的系统性问题：两种药物在体内的代谢速率、分布范围和作用时长难以同步，导致药代动力学不匹配。这好比两支配合失序的军队，难以在肿瘤这个“战场”上形成协同作战。

　　依沃西单抗通过将PD-1与VEGF抑制功能整合于单一分子，从结构设计层面解决了这一系统难题。这一“一体双靶”的整合，确保了两种作用机制能同时到达肿瘤部位，VEGF抑制负责“改造战场”——规范化血管、促进T细胞浸润；PD-1抑制则负责“激活部队”——解除T细胞的免疫刹车。这种结构上的整合，是产生“1+1>2”协同效应的系统基础。

　　然而，系统的优化永无止境。在成功“把握”了结构整合之后，如何动态“把控” 该药在漫长治疗周期中的使用（如最佳治疗时长、应对耐药策略），以及如何在复杂的临床实践中“把权” 其整体最优性（如与化疗、放疗等其他手段的序贯与组合，及其在更广泛人群和癌种中的价值），仍是有待探索的关键问题。

　　依沃西单抗的成功代表了肿瘤治疗从“单一靶点”向“系统调控”的思维跃迁。它示范了如何通过顶层设计来“把握”复杂性，而未来的挑战，则在于如何将这种把握延伸至更动态、更全局的治疗智慧中。