5. 2024年中国肿瘤核医学学科

主要前沿进展

在肿瘤治疗领域，放射性配体疗法是一种有效的治疗手段，特别是对前列腺癌，¹⁷⁷Lu-PSMA放射性配体疗法已展现出了显著的临床效果。中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会与中国医师协会核医学医师分会携手合作，汇聚了众多肿瘤核医学领域的顶尖专家，历经多次深入研讨和广泛征求意见，于2024年联合发布了《¹⁷⁷Lu-PSMA放射性配体疗法治疗前列腺癌的临床实践专家共识》。

该共识为临床医生关于¹⁷⁷Lu-PSMA放射性配体疗法在前列腺癌治疗中的规范应用提供了依据，涵盖了从适应症选择、治疗方案制定、剂量管理到疗效评估及副作用处理等关键环节。共识的发布，不仅有助于规范和推动¹⁷⁷Lu-PSMA放射性配体疗法在中国的临床应用，更为前列腺癌患者带来了新的治疗选择和希望，标志着中国肿瘤核医学科在前列腺癌治疗领域取得了新的进展。

近年来，硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)作为一种新型的肿瘤靶向内照射治疗技术取得较大进展。2020年3月，全球首个硼药Steboronine在日本获批上市，用于无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌治疗。BNCT具有细胞级别上的精准靶向性。特别适用于浸润、复发、扩散的难治性肿瘤, 对脑胶质瘤、黑色素瘤、复发性头颈部瘤等效果更佳。BNCT治疗过程，首先给患者预注射具有肿瘤细胞靶向性的含¹⁰硼（¹⁰B）药物（如BSH和BPA），¹⁰B药物富集在肿瘤细胞内，继而用中子对肿瘤部位进行外照射，硼药中的¹⁰B俘获中子，发生核反应，产生高能量的α粒子、⁷Li粒子，α粒子和⁷Li粒子具有很高的传能线密度，对肿瘤细胞具有很强的相对生物效应，仅需数个α粒子、⁷Li粒子产生的能量即可对肿瘤细胞产生致死效应。BNCT的本质是α和⁷Li粒子靶向内照射治疗。另外，基于加速器的中子源实现了设施小型化、医院可及性，推动了BNCT在医院的安装和临床应用。靶向硼药的¹⁸F-FBPA PET显像有助于BNCT病人的筛选、适形治疗计划的确定、疗效监测等，实现BNCT治疗过程中¹⁰B的可视化。本次国家药监局批准临床试验的硼药——“注射用硼[¹⁰B]法仑”（简称“BPA”），成为国内首个（全球第二）进入注册临床的BNCT硼药，将有力推动我国BNCT的发展，在拓展适应证、推进精准治疗、提高治疗效果、造福更广大肿瘤患者等方面走在世界前列。

滋养层细胞表面抗原2（Trop2）是一种跨膜糖蛋白，在大多数肿瘤（包括肺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌等）中高表达，而在正常组织中无或低表达。而且，Trop2高表达与肿瘤细胞增殖和侵袭能力增强、生存期缩短密切相关，是肿瘤预后不良的生物标志物。因此，Trop2是临床肿瘤诊疗中的重要靶点。

2024年，多个靶向Trop2的PET探针被研发并临床转化，在多种肿瘤尤其是乳腺癌、前列腺癌和甲状腺癌等诊断方面取得重要进展。

陈皓鋆、王占祥、王凡教授团队开发了Trop2靶向特异性分子探针⁶⁸Ga-MY6349，在经过完备的临床前评估后，前瞻性招募了90例患者（涉及15种肿瘤类型），分别与¹⁸F-FDG或⁶⁸Ga-PSMA-11进行头对头比较。结果显示⁶⁸Ga-MY6349 肿瘤摄取与Trop2表达水平高度相关，多种肿瘤尤其是乳腺癌、前列腺癌及甲状腺乳头癌⁶⁸Ga-MY6349摄取明显高于¹⁸F-FDG，且较⁶⁸Ga-PSMA-11发现更多前列腺癌微小转移灶，有望成为一种新型广谱肿瘤显像剂，帮助临床进行肿瘤诊断、分期、复发/转移检测、ADC患者筛选和疗效评估。

魏伟军、刘建军、谢芳教授团队成功研制了两种⁶⁸Ga标记的纳米抗体显像剂，能够快速、特异性的靶向Trop2，其中⁶⁸Ga-NOTA-T4在临床前小鼠模型和比格犬体内均表现出良好的药代动力学，之后纳入10例恶性肿瘤患者进行 ¹⁸F-FDG and ⁶⁸Ga-NOTA-T4 PET/CT头对头比较。以3例典型病例（鼻咽癌多发转移、卵巢癌术后、小细胞肺癌多发转移）展示⁶⁸Ga-NOTA-T4 PET/CT可以无创可视化患者体内肿瘤Trop2 的异质性和差异性表达。该研究团队还开发了两种¹⁸F标记的Trop2靶向探针¹⁸F-AlF-RESCA-T4和¹⁸F-AlF-RESCA-RT4，在Trop2阳性T3M-4荷瘤动物模型中显著摄取，在阻断研究中共注射未标记的T4和RT4则肿瘤摄取明显降低。在试验性临床转化研究中，3例患者肺癌原发及转移病灶¹⁸F-AlF-RESCA-T4摄取增高，而炎性纵隔淋巴结及结核病灶显像阴性，提示该显像剂有望用于在体检测Trop2表达水平和鉴别肿瘤与结核等炎性疾病。

肿瘤微环境对于各种实体瘤癌细胞的恶性表型非常重要，肿瘤微环境参与了癌细胞的增殖、侵袭、转移和耐药。癌相关成纤维细胞（Cancer associated fibroblast，CAF）是肿瘤微环境功能发挥的主要细胞类型，成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein，FAP）是一种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，可作为CAF的标记物，其在正常组织中不表达或低表达，但在90%以上的上皮源性肿瘤组织中呈高表达状态。2018年，海德堡大学研究团队首先研发了一系列用于肿瘤显像的FAP抑制剂（FAP inhibitors，FAPIs），随后全球很多医学机构开始探索FAPIs在临床诊疗中的应用价值，包括基于FAPI的核素显像以及基于FAPI的放射性配体治疗（radioligand therapy，RLT）。FAPI的分子量小，虽然能迅速与FAP靶点结合，但是它也会迅速脱离并排出体外，因此很多研究对FAPI结构进行了优化，包括二聚化、四聚化、结构修饰、分子改构等，以期延长其肿瘤内的滞留时间。目前报道的基于FAPI的核素显像和治疗的核药有很多，比如：⁶⁸Ga-FAPI-04、⁶⁸Ga-FAPI-46、⁶⁸Ga-FAPI-RGD、⁶⁸Ga-DOTA-2P(FAPI)₂、¹⁷⁷Lu-DOTA-2P(FAPI)₂、⁶⁸Ga-FAP-2286、¹⁷⁷Lu-FAP-2286、¹⁷⁷Lu-EB-FAPI、^99mTc-DP-FAPI、¹⁸F-FAPI-42、¹⁸F-FAPT等等。

2020年，首个来自中国的FAPI显像相关研究，是厦门大学附属第一医院团队报道的FAPI PET在多种癌症患者中的诊断研究，研究发现⁶⁸Ga-FAPI-04 PET/CT比¹⁸F-FDG PET/CT具有更优的诊断效能，尤其是对于检测肝转移灶、腹膜转移癌和脑转移的病例。随后，多个临床研究显示，对于头颈部鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、鼻咽癌、分化型甲状腺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等，也都展示出¹⁸F-FAPI-04 PET/CT的诊断效能更优。其中，关于肺癌的研究显示在淋巴结转移和骨转移灶中，¹⁸F-FAPI-04的肿瘤摄取比值显著高于18F-FDG。同样，将⁶⁸Ga-FAP-2286与¹⁸F-FDG的PET/CT分别应用于肺癌患者、进行比较研究，结果显示⁶⁸Ga-FAP-2286对的病灶显示能力更强，尤其是对于淋巴结转移和骨转移灶的显示。

关于靶向FAPI的RLT方案，在2022年已有多国学者联合报道了¹⁷⁷Lu-FAP-2286治疗11例转移性恶性肿瘤患者（5例胰腺癌、4例乳腺癌、1例卵巢癌、1例直肠癌）的临床研究，研究显示转移灶摄取核药好、患者对出现的副作用有较好的耐受性。至今，中国学者也发表了多篇关于177Lu-FAPI的RLT的临床研究文章，其中包括多篇病例报告和2篇临床研究的文章。病例报道的患者涉及如下病理类型：①¹⁷⁷Lu-FAPI-46用于治疗鼻咽癌患者，患者在一个周期的治疗后，病情出现进展；②¹⁷⁷Lu-FAPI-46用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，患者在接受了4个周期的治疗后，治疗反应评估为稳定；③¹⁷⁷Lu-FAP-2286用于治疗肺鳞状细胞癌患者，患者在接受治疗后病情部分缓解；④¹⁷⁷Lu-FAP-2286用于治疗复发性膀胱癌患者，患者在接受治疗后病情部分缓解；⑤¹⁷⁷Lu-FAP-2286用于治疗转移性横纹肌样脑膜瘤患者，患者在接受治疗后病情部分缓解。关于临床研究，有来自厦门大学附属第一医院的¹⁷⁷Lu-EB-FAPI 的RLT临床研究，对12名转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者进行了治疗，研究采用3+3剂量递增设计，治疗周期为6周，结果显示平均全身有效剂量为0.17±0.04 mSv/MBq，¹⁷⁷Lu-EB-FAPI具有较高的肿瘤摄取能力和较长时间的肿瘤滞留，平均肿瘤吸收剂量为8.50±12.36 Gy/GBq；根据RECIST标准，3例患者（25%）为部分缓解，7例患者（58%）为疾病稳定，2例患者（17%）为疾病进展；总体客观反应率和疾病控制率分别为25%和83%。来自西南医科大学附属医院的应用¹⁷⁷Lu-FAPI-2286 的RLT临床研究，对9名多发转移的肺癌患者进行了治疗，每次治疗静脉注射给与200mCi的¹⁷⁷Lu-FAPI-2286，治疗次数2-6次、随访时间10-25个月；根据RECIST标准，进行病情评估，4例患者为部分缓解、3例患者为疾病稳定、2例患者为疾病进展；患者的无进展生存期为3-10个月、总生存期为7-16个月。

总之，在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤，FAPI具有较高的肿瘤T/B比值，基于FAPI的PET显像可以作为¹⁸F-FDG的补充显像方式，进行临床应用。对于RLT的应用情况，目前也已经成为核医学中前景广阔的临床应用方向，例如在应用于晚期多线治疗失败的肺癌患者时，不良反应可控且疗效良好，但目前仍缺乏大样本前瞻性随机对照研究。

免疫治疗已成为肿瘤重要的治疗方法之一。在免疫治疗领域，免疫检查点程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）在肿瘤细胞免疫耐受的发展和抗肿瘤疗效的调节中发挥着关键作用。然而，PD-1/PD-L1免疫治疗反应在不同患者中存在异质性，并非所有患者都对免疫疗法有反应。因此，免疫治疗前的评估和筛选成为个性化精准治疗的关键。目前临床路径中将PD-L1表达作为预测免疫疗法对各种癌症类型疗效的生物标志物。通常通过免疫组织化学（IHC）评估PD-L1表达，但在临床实践中，存在有创性和肿瘤异质性。开发有效的策略来筛选适合PD-L1抗体治疗的患者并在体、动态监测其治疗效果至关重要。

近年来，基于正电子发射断层扫描（PET）的免疫显像能够实时、动态、定量、可重复和无创可视化评估个体患者的肿瘤特征，通过靶向PD-L1分子探针PET显像，有望在治疗过程中对肿瘤PD-L1表达进行非侵入性和全系统显像，从而指导治疗决策。目前，靶向PD-L1的PET分子探针主要分为两大类，即基于抗体的显像剂和基于较小的分子，如连接蛋白、肽等的显像剂。使用基于抗体的PET显像剂的PET显像通常在显像剂注射后几天进行，以使显像剂在目标部位充分积聚。这些抗体用具有较长物理半衰期的放射性同位素标记，包括¹¹¹In（67.9小时）、⁶⁴Cu（12.7小时）、⁸⁹Zr（78.4小时）等，以适应对应的显像时间安排。单克隆抗体具有高靶亲和力、特异性、对化学修饰的耐受性和特殊的靶结合等优点。目前已被批准的三种治疗性PD-L1抗体：atezolizumab、durvalumab和avelumab已被进行正电子核素标记，并进行PET显像评估。⁸⁹Zr-atezolizumab进行的人体PET显像研究，以测试转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌和TNBC的可行性和反应预测。这项研究包括22例晚期非小细胞肺癌、膀胱癌或乳腺癌患者，表明肿瘤摄取具有肿瘤间和肿瘤内的异质性，与临床反应的相关性优于PD-L1免疫组化和RNA序列免疫生物标志物。与PD-L1 SP142（AUC，0.60；95%CI:0.35,0.85）和SP263（AUC；0.63；95%CI：0.39,0.88）的IHC检测相比，PET显像平均SUVmax（AUC：0.83；95%CI:0.55,1.00）更好地预测了临床反应。另外，⁸⁹Zr-atezolizumab在肿瘤病变中的摄取与肿瘤对治疗的反应、无进展生存期和总生存期相关。然而，抗体的高分子量，加上其有限的肿瘤穿透力和缓慢的药代动力学，需要使用长半衰期的放射性核素进行直接放射性标记以产生显像剂。从而限制了其在检测PD-L1状态方面的临床应用。基于小分子创建的PD-L1显像剂，通常用半衰期短的放射性同位素标记，如¹⁸F或⁶⁸Ga。被认为可以更好地穿透组织，并可能允许在显像剂注射后进行早期扫描。清除速度也比单克隆抗体快。相比之下，这些小分子PD-L1显像剂具有独特的生化和生物学特性，如增强的肿瘤穿透力和更快的清除率。¹⁸F-BMS-986192是用于人体显像评估小分子PD-L1的PET显像剂，一种¹⁸F标记的PD-L1连接蛋白。¹⁸F-BMS-986192的摄取已被证实在非小细胞肺癌中具有异质性，在PD-L1表达至少为50%的患者中具有较高的标准化摄取峰值，在13例新鲜肿瘤活检中，显像剂摄取与PD-L1表达相关。⁶⁸Ga-WL12，是一种高亲和力的PD-L1结合小肽。对9名非小细胞肺癌患者进行PET显像，肿瘤病变中的显像剂摄取（SUVpeak）与9例肿瘤活检的PD-L1表达相关。不过该研究中仅对三名患者的治疗反应进行了评估。目前，基于靶向程序性死亡受体配体1（PD-L1）分子探针PET显像对肿瘤患者免疫治疗筛选和评估的研究结果提示其临床转化的可行性。与患者的临床结果和生存获益之间的相关性，仍需进行深入前瞻性大样本研究。

近年来，颗粒酶B（Granzyme B, GzmB）分子探针结合PET显像技术在监测免疫治疗疗效方面取得了显著进展，成为肿瘤免疫治疗研究的热点方向。GzmB是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）的关键效应分子，其活性直接反映了免疫细胞的杀伤能力，因此可作为评估免疫治疗疗效的生物标志物。在这一领域，宋少莉团队开发了另一种GzmB靶向探针[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-GSI，并在胃癌患者中验证了其预测免疫治疗早期反应的能力。研究发现，该探针的SUVmax和靶背景比（TBR）在治疗有效患者中显著高于无效患者，且具有较高的敏感性和特异性，为胃癌免疫治疗的个体化决策提供了重要依据。刘昭飞团队与北京大学肿瘤医院李囡、杨志教授合作，开发了一种高特异性小分子PET探针⁶⁸Ga-grazytracer，并在临床I/II期试验中验证了其用于预测肿瘤免疫治疗疗效的潜力。研究表明，⁶⁸Ga-grazytracer能够无创区分“免疫沙漠”和“非沙漠”肿瘤表型，并通过肿瘤摄取值与GzmB表达水平的正相关性，早期预测免疫治疗的长期疗效。这些研究不仅展示了GzmB PET显像在免疫治疗疗效监测中的临床应用潜力，还为优化探针设计、推动其临床转化奠定了基础。未来，随着更多大规模临床试验的开展，GzmB PET显像有望成为肿瘤免疫治疗疗效评估的重要工具，助力精准医疗的发展。

2024年4月，由中国同辐旗下中核高能(天津)装备有限公司作为主要研究单位承研的核能开发科研项目“国产双探头可变角诊断级SPECT/CT样机研制”通过科工局验收，获评“优秀”。这一重要成果不仅彰显了中核集团在核医疗装备领域的科研创新实力，更标志着国产高端核医疗装备产业迈上崭新台阶。

SPECT/CT等核医疗影像设备长期依赖国外进口问题制约着核医学科的全面快速建设，依托科工局核能开发项目支持，本项目成功突破SPECT/CT各项关键技术指标，完成样机设计、加工和测试，并在医院开展了临床应用，获得医院用户认可。SPECT/CT不仅在疾病诊断领域应用广泛，还在药物研发和疾病治疗评估方面具有广阔前景。特别是核素药物研发以及个体化临床治疗指导方面，SPECT/CT未来将带动相关上下游产业发展，产生较大经济效益和社会效益。该项目符合“十四五医疗装备产业发展规划”中发展新一代医学影像装备——高性能SPECT系统专项行动要求，高度契合我国高端医疗器械自主可控的战略布局，对促进我国核医疗产业的发展、建设健康中国具有重大意义。

中国核动力研究设计院（简称核动力院）于1965年成立，隶属于中核集团，目前形成了包括核动力技术研发设计、核燃料和材料研究、反应堆运行和应用研究、核动力设备集成、核技术应用研究和同位素生产等完整的科研生产体系。2021年10月19日，由核动力院牵头的同位素及药物国家工程研究中心正式获批，依托该中心，核动力院打造了医用同位素生产基地。2024年12月30日，核动力院的¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y、²²³Ra、¹²⁵I、³²P、¹⁸⁸Re、¹⁶⁶Ho、¹⁴C等8条医用同位素生产线完成全部建设工作，四川海同同位素科技有限公司生产基地/同位素及药物国家工程研究中心中试基地启用大会成功举行，标志着我国规模最大医用同位素生产基地正式启用。投产后，核动力院将具备医用同位素产品大规模生产的能力，产能基本满足国内相关医用同位素市场需求，为建立医用同位素自主保障体系发挥重要作用。

2024年12月26日，我国首个商用堆在线辐照生产同位素装置在秦山核电基地正式投运，标志着我国掌握了批量化在线辐照生产短半衰期同位素的关键技术，实现了无需停堆即可规模化生产¹⁷⁷ Lu、⁸⁹Sr和⁹⁰Y等医用同位素的重大突破。此举是我国核技术应用迈向自主可控的重要标志，对助力“健康中国”建设具有深远意义。

该重水堆具备高效、稳定、连续与高产能的优势，其顺利投运不但打破了我国医用同位素高度依赖进口的僵局，提升了未来以相关核素为基础的诊疗药物可及性，还填补了国产医用同位素在国际市场的参与度。以¹⁷⁷Lu为基础的放射配体疗法类药物作为肿瘤精准诊疗的“明星”同位素，已经被广泛应用于前列腺癌、神经内分泌肿瘤等癌症的靶向治疗。