ONCOLOGY
# 癌症康复与姑息治疗 #
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会
概述
姑息治疗是一种以患者/家庭/照顾者为中心的医疗保健方法，侧重于对令人痛苦的症状进行最佳管理，同时根据患者/家庭/照顾者的需求、价值观、信仰和文化纳入心理社会和精神护理。姑息治疗的目标是预测、预防和减少痛苦；促进适应性应对；并为患者/家庭/照顾者提供尽可能最佳的生活质量，无论疾病的哪个阶段或是否需要其他治疗方法。姑息治疗可以从诊断开始；与以疾病指导的、延长生命的治疗同时进行；并促进患者的自主权、获取信息和选择。当以疾病为导向的、延长生命的治疗不再有效、适当或需要时，姑息治疗就成为护理的主要焦点。姑息治疗应由肿瘤学团队提供，并根据需要通过与由姑息治疗专家组成的跨专业团队的合作加以加强。
中国于1988年建立了临终关怀研究中心，并引进了姑息治疗，尽管取得了一些进展，但人们对姑息治疗的认识仍然不足。2018年《ESMO支持/姑息治疗意见书》倡导“以患者为中心的治疗”理念，提出应该从癌症诊断开始到整个疾病持续过程中，给予患者“以患者为中心的治疗”。美国 FDA 于 2020年6月16日发布：《以患者为中心的药物开发计划：收集全面且有代表性的信息》指南，该指南提及的临床结局评估（clinical outcome assessment, COA）的4种类型中，除医生报告结局（clinician reported outcome, ClinRO）、观察者报告结局（observer-reported outcome, ObsRO）、性能结局（performance outcome, PerfO）外，还强调了患者报告结局（patient reported outcome, PRO），更加注重患者自身的体感来全面评估治疗的结局。为了更好的指导中国医生的临床实践，在此我们梳理了2021年姑息治疗领域国内外进展，以期提高对肿瘤患者姑息治疗的重视及管理，给肿瘤患者带来更多得获益。
在肿瘤姑息治疗领域的疼痛和恶心呕吐等相关肿瘤症状不仅严重影响患者身体机能和生活质量，甚至会导致肿瘤治疗中断，影响癌症本身的治疗。近年来，随着癌痛规范化示范病房、无呕病房的成立，国内对疼痛和化疗所致恶心呕吐等患者相关症状的关注度也越来越高，在这些领域都有了相应的更新和发展。
1.肿瘤骨健康未来展望
近年来肿瘤领域飞速发展，但是肿瘤骨转移领域从诊断到治疗进展却相对较缓，主要表现在1）肿瘤骨转移的机制复杂，需要进一步加深了解，以明确治疗靶点及早期的诊断预防；2）骨免疫微环境复杂，可能对肿瘤免疫治疗存在影响3）现有临床前骨转移模型的搭建尚存局限；4）肿瘤骨转移早期预测生物标志物仍在探索中；5）RECIST标准中针对骨转移疗效评估的标准在临床应用中差强人意，影像学的发展终将为骨转移的疗效评估提供更多参考指标。本文就上述几个方面对于肿瘤骨健康领域未来发展进行展望，以期这些在研究的诊断和治疗方法早日面世，为肿瘤骨转移患者带来更多的希望。
1.1 新型骨转移药物治疗涌现
骨和骨髓是一个高度复杂的环境，其主要功能包括机械支持和造血。机械支持功能由骨的矿物质部分实现，主要由成骨细胞、骨细胞、破骨细胞及其前体细胞和间充质干细胞（MSCs）构建和维持；造血功能涉及造血干细胞（HSC）、各种中间祖细胞、成熟血细胞以及免疫细胞。不同常驻细胞和转移的肿瘤细胞相互作用，导致骨转移微环境的复杂性。骨细胞和肿瘤细胞之间的信号机制的进展导致了许多治疗靶点的出现，这些治疗针对破骨细胞、成骨细胞和/或骨微环境。可将此类治疗药物主要从以下几个不同的作用环节进行分类：1）作用在癌细胞和周围血管微环境（包括内皮细胞和骨周细胞）及其分子间互动；2）以破骨细胞前体细胞分化过程作为治疗靶点；3）靶向癌细胞和成骨细胞之间的相互作用和旁分泌途径；4）骨转移期间整合素途径介导癌细胞和细胞外基质之间的相互作用[68]。其中一些药物在临床试验中处于早期开发阶段，也有部分药物已获批用于其他适应症，并开始尝试用于骨转移患者的治疗[69]。
1.2 骨转移对免疫药物疗效的影响
骨髓产生免疫细胞，因此其具有独特的免疫特性。回顾性分析显示，不论是乳腺癌[70]还是去势抵抗前列腺癌[71]，骨转移患者从免疫检查点抑制剂中的获益都要低于未转移人群。此外，骨髓中高水平的TGFβ也可能会减弱免疫反应，研究显示转移到骨中的肿瘤细胞促进破骨细胞介导的骨吸收，释放TGF-β；而抑制TGF-β抑制可促进前列腺癌骨转移病灶中Th1的发育并增强免疫检查点抑制剂的疗效[72]。而多项临床前和回顾性的研究也显示地舒单抗通过抑制RANK-RANKL通路，打破免疫抑制，可能具有协同增效的作用，但仍需更多的临床研究证实[73]。
1.3 临床前骨转移模型技术亟待提高
通过小鼠制备的骨转移临床前模型仅部分反映人类骨骼转移的复杂性和动力学，尚存以下局限。1）异种移植模型中，使用的乳腺癌和前列腺癌细胞系在激素受体状态、遗传和表观遗传特性以及生物学行为方面并不完全相同；2）在移植过程，通常采用免疫豁免的小鼠，以确保移植肿瘤的快速增殖，但这并不能准确地概括肿瘤-免疫相互作用；3）造模产生的肿瘤通常缺乏人类癌症的异质性[68]。
其次，鼠骨转移模型目前主要靠心内注射肿瘤细胞来成功实现骨转移的过程，但该模型需要较高的技术熟练度，才能将注射器针头准确地插入小鼠左心室，并有可能造成严重的心脏应激，限制了一次可以注射的癌细胞数量，从而限制了癌细胞进入骨骼的数量。因此有研究者通过将癌细胞注射进尾动脉以实现造模。该模型技术要求低，但效率更高并大大缩短骨转移发展周期，且几乎不会导致小鼠的应急性死亡。该临床前骨转移模型的应用，可能为了解骨转移过程，开发骨转移治疗和预防复发的药物开辟新的途径[74]。
1.4 肿瘤骨转移早期生物标志物
生物标志物在评估预后方面非常重要，骨代谢标志物反应了骨循环的水平，同时能够预测疗效。但在早期癌症中，研究者正在努力识别新的生物标志物，以预测骨转移的发生。通过唑来膦酸和地舒单抗针对早期乳腺患者的AZURA、ABCSG-18、D-CARE研究探索性分析，发现一些生物标志物，比如CAPG ，GIPC1，ITGBL1等，可用于识别骨转移的高风险患者，针对骨转移高风险患者后续可考虑采用骨保护剂辅助治疗，以延缓骨转移的发生。Michele Iuliani等研究者梳理了循环和组织中，有希望的骨转移生物标志物及其临床前和临床证据，并发表在《Front Oncol》，期望这些标志物可尽快验证其有效性，用于预测或早期诊断骨转移[75]。
1.5 骨转移的疗效评估
骨转移的治疗有单独的疗效评估标准，是唯一一个根据骨修复和破坏程度而不是肿瘤体积的变化进行评估的病灶。骨转移的治疗反应，尤其是骨修复过程缓慢，且在3-6个月后才开始出现，因此如何更好的进行骨转移病灶的影像学评估仍是亟待解决的问题[76]。然而，多功能和分子成像方法的出现，如全身磁共振成像（WB-MRI）和正电子发射断层扫描（PET-CT），这两种模式不仅提高了对骨病变的视觉检测的灵敏度，而且允许客观测量骨病变的特征。WB-MRI提供了骨转移的整体评估，并提供了转移性疾病的 “全器官”成像方法。对于PET-CT，有诸多代谢和分子放射示踪剂可用，一些靶向肿瘤特征不限于癌症类型，如18F-FDG；另一些靶向特定分子，如前列腺癌的前列腺特异性膜抗原配体（PSMA）。虽然这些技术仍有其自身的局限性，但它们不会受到RECIST 1.1无法测量的骨损伤的影响，根据当前和正在进行的研究结果，将人工智能应用到 PET，MRI和其它成像技术，将是未来可能发展的方向[77]。
2.化疗所致恶心呕吐(CINV)未来展望
尽管目前在预防和治疗CINV方面取得重大进展，多个国家和地区也相继发布了如何预防CINV的指导手册，但仍有高达30%的肿瘤患者未实现对恶心呕吐症状的完全缓解[78]。因此，CINV的管理仍面临挑战，更多需求有待进一步完善，如：中国CINV预测风险模型的构建和优化，基因多态性、药物遗传学特征与CINV相关性的探索，多日化疗止吐方案的优化，化疗所致恶心止吐方案的优化，老年患者CINV止吐方案的优化等[78-80]。解决这些需求将是CINV管理未来的方向，CINV完全缓解率有待进一步提升。
2.1 为探索个体化止吐方案，CINV预测风险模型的
构建和优化
CINV的严重程度和发生率以及止吐药物疗效受到许多因素的影响，包括：化疗药物的种类、剂量、药物的给药程序和途径以及患者的个体间差异，如年轻女性、既往使用过化疗药物、很少或不饮酒、晨吐、晕车、焦虑以及遗传因素[81]。根据不同个体的差异制定个体化止吐方案需要预测CINV风险，因此，为CINV易感患者创建预测工具值得关注。国内对CINV风险预测模型的研究相对较少，还停留在CINV影响因素的探讨，同时，预测准确度还有很大的提升空间。虽然国外已有拟合度较好的模型，但因国内外患者地域、个人因素、治疗条件和治疗方案等差异，国外的风险预测模型不能直接应用在中国患者CINV风险预测上。CINV的精准预测和完全预防对患者有着重要意义，也是研究人员和临床工作者的重要目标，不仅可以改善患者的生存质量，提高治疗效果，而且可以指导医生合理用药，减少医疗资源的浪费，因此，为了探索个体化止吐方案，构建和优化适用于中国患者的CINV风险预测模型是未来CINV的研究方向[78]。
2.2 基因多态性、药物反应遗传学特征与CINV相关性的探索
对止吐药物反应的个体化差异对制定有效的治疗指南也构成了重大障碍。与恶心和呕吐相关的主要神经递质系统、受体和代谢酶的基因在患者水平上存在显著差异。目前的研究主要集中在CINV的基因多态性上，而CINV的药物反应遗传学特征尚未完全明确2。此外，只有有限数量的基因多态性已被评估——中国发表的一项研究总结了不同研究中不同基因及其多态性与CINV的相关性，结果显示，在21项研究中，共有16个基因的23个位点与CIN（化疗所致恶心）的发生或严重程度相关；在25项研究中，共有15个基因的22个位点与CIV（化疗所致呕吐）的发生或严重程度相关[82]。因此，需要进一步研究相关基因并开发靶向治疗方法；对CINV药物反应遗传学的进一步研究将有助于制定个性化的管理策略。
2.3 预防多日化疗CINV止吐方案的优化
单日高致吐风险性化疗多引起急性CINV，对于其引起的延迟性CINV，指南推荐三药联合治疗方案。然而，多日化疗方案对患者止吐治疗来说仍是一个挑战。与单日化疗相比，多日化疗急性和延迟性CINV的发生可能会在化疗的第一天后重叠，引起持续数日的延迟性CINV，严重影响患者化疗的依从性，但在预防持续多日化疗所致CINV 方面，相关指南中尚未形成统一的推荐意见。由于患者可能需要渐进性或循环性的治疗方案，所以确定合适的止吐方案往往具有挑战性，未来还需进一步的研究来优化多日化疗的管理策略[79], [83]。
2.4 预防化疗所致恶心止吐方案的优化
恶心会导致厌食症、营养不良、脱水和化疗焦虑。恶心还可影响患者的整体恢复期，并增加医疗保健的经济负担。一项前瞻性、观察性研究结果显示：尽管所有患者都接受了指南一致推荐的CINV预防方案，但在第一周期仍有57.9%、第二周期仍有50.6%、第三周期仍有45.6%的患者发生恶心。迄今为止，对CINV进行了几十年的研究，但对恶心的理解仍然不透彻，发表的关于化疗引起恶心的文献也很少。因此，未来还需采用不同的方法来管理恶心、采用标准化工具来评估恶心，还需进行更多的临床研究，将恶心作为主要终点以解决这一持续的医疗需求[84]。
2.5 预防老年患者CINV止吐方案的优化
目前，没有任何指南对接受化疗的老年患者发生CINV提出具体建议。年轻是CINV的危险因素，这意味着如果接受相同类型的化疗和止吐预防，老年患者发生CINV的风险将低于年轻患者。由于与现实生活中的患者相比，CINV临床试验中的患者年龄较小，因此可以推测临床试验中化疗致吐风险高于现实生活中的患者。所以一些老年患者可能已经过度使用了止吐药，未来的临床试验应调查老年患者使用止吐药的情况，以降低药物间相互作用的风险并降低成本[80]。
3.癌痛治疗未来展望
姑息治疗的目的是提高面临与危及生命的疾病相关的问题的患者及其家属的生活质量。它试图通过早期识别、正确评估和治疗疼痛以及其他身体、心理和精神问题来预防和减轻痛苦。近年来肿瘤领域飞速发展，但是姑息治疗进展却相对较缓，姑息治疗任务任重而道远，不仅体现在疼痛的规范性治疗，还需要长期的症状管理，营养支持，心理健康陪护等多个方面。本文就2021年以来于姑息治疗领域未来发展进行展望，以期这些在研究的诊断和治疗方法早日面世，为姑息治疗患者带来更多的希望。
3.1 姑息治疗长效镇痛新靶点
目前治疗慢性疼痛的方法主要依赖阿片类药物，但其有一定副作用和成瘾风险。基因研究已经在人类中确定了对伤害感受处理至关重要的关键目标。特别是NaV1.7（一种与伤害性感觉传入信号传导相关的钠通道蛋白）中的遗传性功能丧失突变导致对疼痛不敏感，而没有其他神经发育改变。然而NaV亚型之间的高度序列和结构相似性阻碍了开发选择性抑制剂的努力。美国一研究通过基于聚集的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)-dCas9和脊髓水平锌指蛋白的表观基因组工程方法研究了初级传入神经中NaV1.7的靶向表观遗传抑制，作为慢性疼痛的潜在治疗方法。研究者首先优化了体外神经2A细胞中NaV1.7 抑制的效率，然后通过腰椎鞘内途径，通过腺相关病毒（AAV）提供两个表观基因组工程平台，以评估它们在三种小鼠模型中的作用。研究结果显示有效抑制腰背根神经节中的NaV1.7，可以减少炎症状态下的热痛觉过敏，减少神经病状态下的触觉异常性疼痛，并且小鼠的正常运动功能没有变化[85]。这种通过靶向体内表观遗传抑制NaV1.7方法实现的长效镇痛，可能在管理持续性疼痛状态方面具有治疗潜力。
3.2 探索治疗难治性癌痛新方法
3.2.1立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）的内侧丘脑切开术
意大利一文献回顾揭示了六项研究，描述了使用SRS对总共125名患者进行内侧丘脑切除术的结果。研究结果显示SRS内侧丘脑切开术后65名患者(55%)的总体初始有意义的疼痛减轻。在最后一次随访中，45名患者(38%)的镇痛效果持续存在。使用SRS的内侧丘脑切开术对选择的患有难治性疼痛的患者有效，并且在使用现代放射输送平台时非常安全[86]。同时我们需要更多的研究来阐明患者反应的差异。现有的临床证据支持使用SRS的内侧丘脑切开术治疗医学上难治性疼痛的安全性，特别是当采用MRI定位和低辐射剂量时。丘脑内侧的理想靶点很难确定，但更靠后的病变与更大的疼痛减少有关。今后有必要对更多的患者进行对照研究，以得出关于使用SRS进行丘脑内侧切开术的有效性的明确结论，并阐明患者反应的差异，以提供个性化的治疗建议。
3.2.2肉毒杆菌毒素(BTI)注射治疗
韩国一研究描述了两例肉毒杆菌毒素注射用于缓解患有肌肉浸润 (MI)的晚期癌症患者的顽固性疼痛。结果表明对常规治疗（如镇痛药物、硬膜外类固醇注射和放疗）没有反应的患者在BTI后缓解了至少9-12周的顽固疼痛，且没有报告的副作用[87]。
3.2.3脑室内混合药物输注
美国一篇病例报告，向我们介绍了脑室内输注吗啡、布比卡因和可乐定在姑息治疗中的适应症、优点和缺点，此病例报告还描述了对全身镇痛治疗的调整，以允许从医院出院转到家庭环境。由于ICV输注了吗啡、布比卡因和克洛尼丁的混合物，病人从口服阿片类药物中解脱出来，并达到可接受的镇痛效果[88]。这使患者可以在移动姑息治疗结构的特定设置下出院回家，但需要患者的家人接受关于该设备的培训，以防止出现任何技术问题，并在发生意外事件时作出反应。同样在新冠疫情导致医疗资源进一步紧张的当下，可移动姑息治疗结构的推广将使更多患者免于疼痛的困扰。
3.3 姑息治疗中的营养支持
无论患者是否在接受抗癌治疗，营养不良都会导致体能状态低下、生活质量（QoL）受损、计划外住院和生存率降低。由于针对个人需求量身定制的营养干预是有益的，因此指南建议，尽管进行了咨询和口服营养补充剂，但口服食物摄入量仍然不足，则应进行家庭肠内营养[89]，或者如果这不充分或不可行，则应在合适的患者中考虑进行家庭肠外营养（补充或全部）。意大利一项长达30年的观察性研究表明家庭肠内营养（HEN）和家庭肠外营养（HPN）的营养功效相当。在维持口服食物摄入的患者中，补充肠外营养比其他类型的家庭人工营养（HAN）更好地改善了体重、体能状态和生存率[90]。西班牙一个综述结果显示与不使用鼻胃管的组相比，使用鼻胃管腹泻次数更少，但生活限制更多，此外在治疗症状、舒适度和临终满意度方面，是否使用鼻胃管没有发现统计学差异[91]。当营养不良对患者的生存构成最大威胁时，应考虑HPN[92]。但仍需要进一步研究姑息治疗中的肠外营养成分和体积，以防止液体潴留造成的有害影响，从而影响生活质量[93]。
3.4 及时转诊姑息治疗
及时的姑息治疗是一个系统的过程，识别具有高护理需求的患者，并转诊至专科姑息治疗需要一套健全的转诊标准。它需要四个组成部分：1) 在肿瘤科对支持性护理需求进行常规筛查，2) 建立特定机构的共识转诊标准，3) 建立在患者符合标准时触发转诊的系统，4 ) 门诊姑息治疗资源的可用性[94]，以提供个性化、及时的以患者为中心的护理。随机对照试验的证据表明，早期姑息治疗与晚期癌症患者的标准肿瘤治疗同时对生活质量结果有益[95]。美国一研究调查显示大多数人(77.4%)认为转诊标准会带来积极的结果，包括早期转诊适合姑息治疗的患者(71.7%)。但也要警惕工作人员工作量的增加和不适当的转诊等缺点[96]。及时的姑息治疗可以更合理地利用稀缺的姑息治疗资源，并最大限度地提高对接受干预的患者的影响。在每个机构实施及时的姑息治疗需要肿瘤学领导支持、充足的姑息治疗基础设施、电子健康记录的整合和转诊标准的定制。
3.5 姑息治疗的中西医结合及非药物治疗
中医的治疗是从辨证论治开始，它关注的是患者痛苦的症状；姑息治疗的理念是要关心患者及家属内心的痛苦、帮助他们解除痛苦的症状即躯体痛苦。从中医的角度来讲，首先辨证论治关注的就是症状，在这一点上姑息治疗和中医的治疗是有共性的，而中西医结合治疗正是一个非常好的切入点。在肿瘤晚期，患者的症状十分复杂。比如我们常说的疲乏，它的影响因素很多，包括长期卧床、器官功能的减退、营养不良，也包括多种药物给予以后，药物产生的毒副作用等。我们根据患者的病情，用中西医不同的方法综合治疗，将会更大的满足患者的需求，帮助患者解除痛苦。例如胃癌姑息治疗患者中采用耳穴贴压联合芬太尼透皮贴,不仅增强了镇痛效果,还可提高生活质量[97]。同时指南亦推荐考虑非药物和/或综合干预（如按摩、艺术或音乐治疗）[98]。
4.肿瘤治疗中升白管理未来展望
当前我国临床肿瘤学科的发展整体趋好，但对不良反应的管理仍需进一步提高和完善。中性粒细胞减少症是骨髓抑制化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少性发热（FN）是最主要的临床并发症，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。但目前在升白治疗领域仍然存在诸多难点，从住院治疗外的门诊及家庭管理，到预测中性粒细胞减少或FN的发生风险、识别FN的高危人群，再到预测FN患者的结局、抗感染降阶治疗策略以及支持性治疗等。本文就上述几个方面对于中性粒细胞减少症的未来发展进行展望，以期这些支持治疗领域的研究可以尽快普及，为临床上提供更好的支持手段和治疗理念，为中性粒细胞减少症患者带来更多的获益。
4.1 以门急诊及家庭管理为基础的FN管理模式安全有效
2018年ASCO/IDSA更新了恶性肿瘤治疗成人FN门诊管理的临床实践指南，相关学者依据该指南对因FN住院的肿瘤化疗患者病例进行重新评价，发现70.2%的患者可以在门诊进行治疗；以国际癌症支持疗法协会（MASCC）风险评估系统、稳定性中性粒细胞减少性发热临床指数（CISNE）评分和Talcott规则将患者分为高危和低危组，低危组适合在门诊治疗的患者比例显著高于高危组（90.0% vs 57.1%；P < 0.001）[99]。一项前瞻性研究纳入MASCC≥21和国家预警评分≤3的低危FN患者收治于急诊，无患者发生严重并发症，仅8%的患者7天内最终需要再次入院[100]。研究证实，相当数量低危的FN患者可以在门诊或急诊得到充分治疗，以减少医务工作者劳动和住院费用[101-102]。家庭管理对FN也非常重要，以家庭为基础的低危FN管理是安全的，可改善生活质量并减少医保支出。澳大利亚在18个月内筛查了292例FN儿童患者，其中45%为低危，最终22%转入家庭管理。最终，与实施低危FN患者家庭管理前相比，住院中位数显著降低（4天vs 1.5天，P<0.001），共节省291个住院病床天[103-104]。门诊及家庭管理或将成为FN患者管理不可或缺的部分，不仅安全有效，而且可以降低患者的经济负担。
4.2 准确预测中性粒细胞减少或FN的发生风险
中性粒细胞减少症和FN可能会增加感染和死亡的风险，从而增加患者的经济负担，因此中性粒细胞减少或FN发生风险的预测至关重要。指南中推荐的预防性使用G-CSF取决于临床随机对照试验（RCT），而观察性研究更符合现实世界癌症患者的特征。目前随着精准诊断、人工智能等新方法的引入推广，多种科技手段开始应用于评估中性粒细胞减少症和FN的发生风险，相关研究也在逐渐开展。现存的FN风险预测模型不一定适用于不同医疗系统中的患者，化疗期间是否使用预防性G-CSF的决定是肿瘤实践中的常见问题。基于机器学习的Lasso模型使用有限数量的常规变量，通过在训练和外部验证真实世界数据队列中预测癌症患者开始化疗时的FN风险，结果显示Lasso模型可较为准确的进行FN的风险预测的能力，且具有良好的通用性[105]。现有的中性粒细胞减少症发生的预测大多使用评分系统来评估疾病风险，而个体化的列线图模型不仅便于帮助患者了解和评估自己的状况，更便于帮助医生快速准确的个性化决策，从而预防中性粒细胞减少症及其并发症，从而提高疗效并减轻患者负担。研究表明该模型可预测非霍奇金淋巴瘤（NHL）或实体瘤患者在第一周期化疗中出现中性粒细胞减少或FN的风险，有助于早期识别和筛查具有潜在风险的患者并及时进行干预[106]。
4.3 生物学指标可更客观识别高危FN患者
由于FN发生后患者感染和死亡风险高，因此在首次化疗前应进行FN发生风险评估，预防FN的发生，识别高危FN患者尤为重要，其中MASCC风险评估系统可用于确定FN患者不良临床结果的风险，但其评估标准复杂且包含主观因素，故临床使用受限。降钙素原（PCT）水平联合乳酸水平评估是血流感染（BSI）和14天死亡率的良好预测指标，PCT水平≥0.25 ng/ml患者的BSI率和住院时长、14天死亡率(5.2% vs 0.7%，P= 0.002)显著高于PCT水平<0.25ng/ml的患者，且在PCT在预测血流感染（BSI）方面优于MASCC风险评估系统(P=0.003)或乳酸水平(P<0.0001)[107]。此外，使用体温、心率和氧饱和度评估的远程监控系统可以提供实时的反馈，具有一定临床价值，虽然体温和氧饱和度评估在灵敏度方面落后于标准的医院系统，但对于心率评估提供了高度准确的补充数据。总的来说，该系统能够实时通知FN患者生命体征的异常情况，这些异常情况可能提示早期临床病情的恶化，从而识别出需要进一步治疗的高危患者[[108]。
4.4 FN的结局预测方法有待进一步改进
接受化疗的患者发生FN的风险为1%，可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低临床疗效。由于患者患有不同阶段和类型的肿瘤以及具有并发症的风险，难以估计的FN预后。然而，预测FN的预后在决定住院时间、抗生素治疗时间和化疗时机等许多方面具有至关重要的作用。根据FN风险选择合适的策略可以降低FN发生率，但在FN发生后，仍需新的手段预测FN的预后。白蛋白/球蛋白比率（AGR）与癌症预后之间的关系已被证实是大多数恶性肿瘤的不良预后指标。AGR对FN30天死亡率有一定价值，高AGR患者30天死亡率为4%，低AGR患者30天死亡率计为23%(P=0.002)；当AGR结合MASCC和CISNE危险评分，在MASCC<21和CISNE≥3的患者中，当AGR>1.13时30d死亡率为7%，AGR≤1.13时死亡率增加到50%(P=0.012)[109]。MASCC风险评估系统联合血清尿酸（UA）水平可以预测FN的30天死亡率[110]，PCT可以预测严重并发症（如感染性休克、呼吸衰竭和弥散性血管内凝血）[111]，快速序贯器官衰竭评估（QSOFA）评分联合平均血小板体积（MPV）可以预测FN患者28天死亡率和严重医疗并发症[112]，通过早期预测不良结果，可以迅速处理FN的严重并发症，有效降低FN相关死亡率。此外，在FN儿童中，PCT和白细胞介素-10（IL-10）可有助于菌血症的早期预测[113]。乳腺癌的研究中发现循环DNA（cfDNA）可以作为评估CDK4/6i治疗后中性粒细胞减少风险的参数，但多参数评估中性粒细胞减少风险的前瞻性研究尚有待进行[114]。
4.5 标准化管理助力FN抗感染治疗
使用抗生素预防中性粒细胞减少引起的感染或感染导致的并发症一直存在争议，但对于接受细胞毒性化疗的血液系统恶性肿瘤患者易受到细菌、病毒和真菌感染，80%接受化疗的血液系统恶性肿瘤患者在治疗期间会出现发热，只有20-30%的患者有临床、微生物学或放射学记录的感染源。肿瘤患者进行FN风险评估后，初始经验性抗菌药物治疗（EAT）可降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。在FN患者中，EAT≤9天组的无EAT天数比EAT>9天组增加了7天(P<0.001)，EAT>9天组的初始发热时间更长(P<0.001)并且耐药革兰氏阳性覆盖率更高(P=0.014)，且较短的EAT 持续时间不会导致在无明确感染源发生FN的血液系统肿瘤患者的预后更差[115]。FN的标准化管理可减少血液系统肿瘤患者的EAT暴露，不仅可降低抗生素耐药的风险，更可降低潜在药物不良反应的风险。此外，对于低风险的FN患儿，只要保持密切随访，即使中性粒细胞未恢复，也可以安全停用抗生素[116]。基于深度学习的计算机辅助检测（CAD）系统可以帮助放射科医生提高诊断[117]，从而辅助FN的临床诊治，明确治疗策略。
4.6 肿瘤治疗前支持性治疗可降低FN风险
支持性治疗是指在对疾病的治疗过程中出现的其他症状或者副作用进行的治疗。接受化疗的肿瘤患者主要的不良反应是骨髓抑制，可导致中性粒细胞减少、感染和胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和口腔粘膜炎。中性粒细胞减少症中最常见的感染源是消化道，包括口腔、食道、结肠和直肠。在接受血液系统恶性肿瘤化疗的患者中，口腔可能是导致 FN 的潜在感染源。研究发现血液系统肿瘤(OR 1.98，P<0.01)、使用高风险化放疗方案(OR 4.44，P<0.05)、人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防治疗(OR 4.15，P<0.01)和牙周发炎表面积（PISA）(OR 1.02，P<0.01)是FN发生的独立相关因素，PISA与FN的发生密切相关(P=0.035)。建议在开始肿瘤治疗之前进行牙周炎治疗作为预防化疗期间 FN 发作的支持性治疗方法[118]。
总结
在姑息治疗的其他领域的进展，一方面越来越被认为姑息治疗是肿瘤治疗的重要组成部分，更加注重治疗评估的整体全面性；另一方面的进展就是信息化在肿瘤姑息治疗的作用和地位。
2020年NCCN姑息治疗指南中提出姑息治疗应由初级肿瘤治疗团队提供，并根据需要与姑息治疗专科合作。医疗机构应制定将姑息治疗纳入癌症治疗的流程，即作为常规肿瘤治疗的一部分，也为有特殊姑息治疗需求的患者提供服务。所有的癌症患者都应该在初次就诊时，在适当的时间间隔，根据临床指征，对姑息治疗需求进行筛查。应告知患者/家属/照护者，姑息治疗是癌症综合治疗的一部分。
目前，一些协会强烈建议整合肿瘤治疗和姑息治疗，整合模式可以改善姑息治疗和肿瘤治疗之间的协作，并能减少患者的预约负担，患者可以在一次临床就诊时接受到两个不同领域的诊疗。
随着信息化技术发展，也有学者建议，通过信息化平台可更好进行长期姑息治疗管理。在一项评估信息化远程医疗向长期居家患者提供姑息治疗的可行性研究，结果显示大多数医务人员和家属对通过视频提供姑息治疗都很满意，通过远程医疗向长期居家患者提供姑息治疗提高了工作人员对姑息治疗的信心。为了满足晚期癌症患者对姑息治疗服务日益增长的需求，以患者为中心，建立姑息治疗和肿瘤治疗联合门诊模型，借助远程医疗提供更好更全的癌症相关症状管理，可能是肿瘤姑息治疗未来的发展方向。
【主编】
张力 中山大学肿瘤防治中心
【副主编】
罗素霞 河南省肿瘤医院
梁军 北京大学国际医院
潘宏铭 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
王昆 天津医科大学附属肿瘤医院
【编委】（按姓氏拼音排序）
褚倩 华中科技大学同济医学院附属同济医院
崔久嵬 吉林大学医学部
黄岩 中山大学肿瘤防治中心
李宁 河南省肿瘤医院
刘勇 徐州市中心医院
王湛 第二军医大学附属长征医院
【专家顾问】（审稿专家）
王杰军 CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会主任委员
秦叔逵 南京金陵医院肿瘤中心
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