概述

　　肿瘤超声治疗是运用超声波的声学特性对肿瘤病灶进行直接与间接治疗的交叉学科技术，各种超声引导下进行的引流、止痛、注射、消融以及利用超声波产生的高能量进行热消融等多种治疗手段已在临床工作中成熟开展。肿瘤超声治疗作为超声治疗及肿瘤综合治疗的重要组成部分，为肿瘤患者、临床医师提供了更多微创、无创的治疗选择，也在逐渐改变肿瘤病人的生存现状。随着声学、电子工程学、医学等领域的创新与发展，肿瘤超声治疗在设备更新、人工智能融合、治疗机理研究、临床适应证拓展等方面不断有新的进展和突破。这些创新的发现和改进，最终将受益于肿瘤病人，让他们获得生存获益或生活质量的改善，为实现健康中国2030的战略规划助力。同时，超声治疗技术与临床运用仍然需要不断的拓展与完善，主要体现在治疗原理的突破、设备的更新与优化、治疗剂量学的深入研究、临床适应证的扩展、治疗相关并发症的防范等，需要多学科共同努力，值得我们期待。

　　1.空化效应监控与超声诊疗一体设备

　　在肿瘤超声治疗研究领域，声空化已被证明能够促进药物释放与吸收、基因转染、增加血脑屏障通透性、增强HIFU升温效应等[1-4]。对声空化的监测与控制一直是研究难题与热点。有国外研究者采用一种声速估计方法对空化源定位，通过对空化信号在孔径域的到达时间进行双曲线拟合，得到了可接受的空化定位，比传统检测方式在图像分辨率上有显著提高，并在小鼠体内验证了这一结果[5, 6]。基于对声空化效应监控的研究，超声诊疗设备的研发有所进展。国内研究者设计出了经颅空泡三维定位系统，该系统采用差分微泡空化检测结合到达时间差算法并通过4个传感器实现[7]。此外，国内的研究团队将诊断用超声频率探头与低强度超声治疗探头整合，研发出了一种新型超声诊疗一体机，该设备多参数可调满足了微气泡谐振、膨胀、内爆等的控制，并通过裸鼠荷瘤实验研究证实该设备联合超声微泡能够增加乏血供胰腺癌组织内部血流，提高局部血药浓度[8-10]。国外研究者同样设计出了监视与治疗两用的超声换能器，该设备利用1MHz超声监视器引导无需微泡介导的基于脉冲聚焦超声（pFUS），利用低占空比和中等强度的短声脉冲来无创地施加机械应力或引入组织破坏，为无微泡介导的肿瘤声空化相关治疗提供了一种可能途径[11]。

　　2.纳米递送系统对于恶性肿瘤的诊疗

　　纳米生物材料的更新日新月异，在石墨烯[12]、纤维素纳米材料[13]、新金属材料[14]等新型纳米材料的推动下，由于其高生物相容性，独特的生物效应以及得天独厚的物理化学性质（如高比表面积比，易于功能化修饰，具备光子、磁性、声学等特性）在生物医学领域得到了快速的发展和突破。如：①厚度的优化使其在生物传感和基因序列检测的突破[15]；②较强的近红外吸收，为第一和/或第二生物窗口的光声成像和光热治疗提供了机会[16]；③可作为有效的纳米增敏剂（例如光敏剂、声敏化剂、放射增敏剂等），在超声等刺激的激活下生产活性氧（ROS），用于纳米动力治疗（nanodynamic therapy, NDT）[17]，包括光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）[18]、声动力学疗法（sonodynamic therapy, SDT）[19]、化学动力学治疗（chemodynamic therapy, CDT）[20]和放射动力学治疗（radiodynamic therapy, RDT）；④可以作为有效的对比剂用于计算机断层摄影（CT）或磁共振（MR）成像[21]；⑤可以装载大量的客体分子（例如荧光分子、小分子药物，基因和生物大分子），并且显示出控制释放的智能性，在实现治疗的同时还可以作为造影剂通过实时窗口观察疾病的疗效及进展，以实现特定疾病个性化治疗的目的。目前研究热点主要着眼于对结构-性能-生物活性-生物安全-应用性能关系的深入了解。

　　3.人工智能与超声融合新进展

　　近年来，随着人工智能算法的快速发展，计算机计算能力、通信能力的快速发展，以及医疗大数据时代的到来，人工智能与超声进一步融合，推动肿瘤治疗新发展。国内研究者将人工智能技术融合CT/MRI/US多模态影像三维可视化技术和磁定位导航技术，实现目标病灶穿刺路径和热场自动规划，助力肿瘤治疗从经验医学迈向精准化时代[22]；以往人工智能肿瘤超声治疗研究以单中心、回顾性研究为主，越来越多的国内外研究机构开始开展多中心研究，以提高人工智能模型在肿瘤超声治疗方向应用的泛化能力[23, 24]；人工智能技术本身快速发展，更多适合超声图像特点的人工智能算法产生，推动肿瘤治疗新发展，如新算法的分类能力提高，使得超声对于肿瘤的筛查、诊断能力进一步提高，新算法的识别及分割能力提高，使得超声引导肿瘤穿刺活检、消融、放疗等微无创诊疗定位更加精准[25, 26]；超声造影、HIFU等超声新技术与人工智能结合，可以使超声新技术更加精准和智能[27, 28]；人工智能对于数据的处理过程是一个黑盒子，无法向医生提供诊断依据，越来越多的国内外超声人工智能研究者开始关注可解释性问题，为人工智能更好的应用于临床提供了理论基础[29-31]。

　　4.超声引导下癌痛治疗进展

　　癌性疼痛（简称癌痛）是常见的恶性肿瘤共病，约80%肿瘤患者在诊疗过程中出现癌痛，其存在不仅导致患者生存质量、治疗依从性下降，还会增加医疗资源的支出。癌痛产生的相关躯体因素中78.2%与肿瘤本身相关，主要是由于①肿瘤引起局部坏死、溃疡、炎症；②肿瘤直接压迫神经等引起。1986年，世界卫生组织提出“癌症三阶梯止痛法”，但对顽固性疼痛缓解有限并伴副作用。1996年，世界卫生组织在癌痛指南中新增了介入治疗，即“多模式镇痛”理念——第四阶梯疗法[32-34]。针对癌痛产生的肿瘤本身因素，超声引导下癌痛治疗作为第四阶梯治疗方式的一种，在癌痛治疗中有着重要作用。

　　目前超声引导下癌痛治疗方式主要包括：超声引导下神经阻滞、神经毁损、肿瘤消融。神经阻滞（never block）又称区域神经阻滞技术，用药物或物理手段暂时或长期通过神经阻滞使局部区域失去痛觉功能。其应用范围广，可用于全身多部位癌痛治疗，安全性及疗效均较好。超声引导下神经毁损类似于神经阻滞，是使用化学或物理的方式永久损坏神经丛从而止痛，其中包括神经丛的消融治疗[35-38]。超声引导下消融治疗可使肿瘤细胞迅速发生坏死，从而达到治疗肿瘤的目的，具有痛苦小、创伤轻、恢复快、费用低、并发症少、住院时间短等微创优点[39]。

　　5.超声引导下骨肿瘤诊治进展

　　骨肿瘤传统活检方法为切开活检，但易发生继发出血、肿瘤扩散及切口感染等并发症。相对切开活检，经皮穿刺活检（闭合活检）以其手术简单、创伤小、并发症少等优势被广泛应用[40, 41]。近年来超声引导下对病灶浸润到骨外软组织的骨肿瘤穿刺活检增多，通过超声引导能够准确定位病灶，提高病灶穿刺成功率，随着超声造影在临床的应用越来越广泛，其在穿刺活检中的优势也逐渐凸显，较二维超声引导下有更高的特异性及诊断准确率。

　　骨肿瘤的治疗是以手术为主的综合治疗，而转移性骨肿瘤以姑息疗法为主。消融技术属于微创介入治疗的一种，是通过热能传导、化学作用或冷冻作用等效应来实现肿瘤灭活的方法，有着靶向性好、创伤小、灭肿瘤能力强、安全性高等优点，在恶性骨肿瘤的治疗中占有一席之地。正常骨超声探测受限，在骨肿瘤浸润破坏骨皮质时，超声能清晰显示病灶，故超声常用于引导病灶浸润到骨外软组织的骨肿瘤及瘤样病变的消融治疗。常见的消融治疗技术包括微波消融术（MWA）、射频消融术（RFA）、高强度聚焦超声消融术（HIFU）、激光消融术、冰冻消融等[42]。这些技术在缩小肿块体积、恢复肢体功能、缓解疼痛、改善生活质量方面具有重要作用[43-47]，同时具有一定的安全性、有效性和可行性，但目前相关研究甚少，未来的研究应注重大样本前瞻性研究。

　　6.聚焦超声治疗良性甲状腺结节进展

　　甲状腺良性结节发病率上升，并且以女性为主，呈年轻化趋势，传统治疗手段为外科手术切除，影响局部外观，近年来，消融治疗技术应用越来越多，包括：射频消融、微波消融、聚焦超声消融，取得了较好的临床效果，聚焦超声消融作为一种非侵入性治疗技术具有独到的优势，一项最新的2年的多中心回顾性研究[48]，分析评估聚焦超声消融治疗甲状腺良性结节的远期疗效与安全性，结果显示，实性结节在治疗后3、6、9、12月的体积缩小率（volume reduction rate, VVR）分别为49.98%、46.40%、65.77%、63.88%；在囊实性混合结节在治疗后3、6、12月的VVR分别为35.2%、36.89%、63.64%。并发症发生率为5.2%，所有并发症均发生于实性结节患者，均为轻度。此外，一项Meta分析[49]纳入4项前瞻性实验及3项回顾性分析，系统评价聚焦超声消融治疗甲状腺结节后1、3、6个月平均VVR，术后平均随访时间7.7个月，术后1、3、6个月合并VRR分别为17.59％、48.93％及60.43％，最常见并发症为疼痛、皮肤红肿，多自行消退，无严重并发症。上述结果表明，HIFU对缩小甲状腺结节体积具有一定优势，且并发症轻微，有望成为消融治疗甲状腺结节的新选择。

　　7.聚焦超声治疗硬纤维瘤进展

　　硬纤维瘤（Desmoid tumors, DTs），也称为侵袭性纤维瘤，是一种罕见的软组织肿瘤，具有局部侵袭性生长但无远处转移的特点。手术切除后极易复发且侵袭能力更强，全身化疗和靶向药物治疗等疗效有限，尚缺乏重复性好的安全有效的治疗方法来控制肿瘤的进展。因为其纤维组织成分为主，超声能量易沉积，故聚焦超声消融可能成为硬纤维瘤有前景的局部治疗手段，有研究者探索了其临床应用的可行性。陈文直[50]教授报道了超声引导下聚焦超声消融治疗111例DTs患者，共145个病灶（中位最大直径：9.6 cm，范围：3-34.5 cm），进行了188次聚焦超声消融，平均每个患者消融次数为1.7次（范围1-7）。98.6%的患者未发生严重不良事件，各治疗肿瘤内均可见无灌注区，中位无灌注比例为84.9%（范围1.9-100%）。治疗后3个月肿瘤体积缩小率为36.1±4.2%。核磁共振引导的聚焦超声消融在DTs治疗中也有一些应用[51]，显示了良好的疗效与安全性。以上结果表明，聚焦超声消融是治疗DTs的一个安全有效的手段，值得进一步临床应用。

　　8.聚焦超声诱导抗肿瘤免疫的机制

　　聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）技术作为一种非侵入性治疗技术，在机制上与其他消融治疗技术有显著不同，除了经典的热消融致凝固性坏死以外，还有机械效应、空化效应，其对机体诱导的抗肿瘤免疫应答以及对肿瘤微环境的影响是一个综合效应的体现。既往的关于FUS启动免疫应答的研究主要集中于热消融和热效应方面，而近几年的研究发现机械性FUS能诱导出更强的免疫应答。

　　Cohen G[52, 53]等人利用具有机械效应的脉冲FUS治疗鼠B16黑色素瘤和4T1乳腺癌，发现FUS后24小时内肿瘤微环境发生的细胞表型、分子变化向炎症转变，表明“冷”肿瘤4T1乳腺癌模型在FUS治疗后向“热”肿瘤转变。杜克大学Osada教授团队[54]建立了三阴性乳腺癌及Her-2阳性乳腺癌的免疫“冷”肿瘤动物模型，对比分析热消融的T-HIFU与机械效应的M-HIFU的免疫效应，发现M-HIFU治疗后，肿瘤微环境中T细胞浸润的增加，还存在巨噬细胞亚型M2向M1转换，肿瘤微环境内PD-1、PD-L1、LAG-3和TIM-3等免疫检查点分子的表达上调。他们进一步研究了M-HIFU和PD-L1抑制剂联合治疗的抗肿瘤效果，发现联合治疗可以激活CD8+T细胞和巨噬细胞，介导更强大的全身抗肿瘤免疫反应和远处肿瘤生长抑制作用。

　　目前的研究也发现，任何模式的聚焦超声治疗，其诱导的免疫应答强度均有限，需要一些组合策略来放大其免疫效应，而免疫检查点抑制剂在临床上取得的巨大成功，以及治疗免疫“冷”肿瘤面临的困境，为两者的结合提供了令人憧憬的前景。Eranki A[55]等人利用HIFU治疗对免疫检查点抑制剂抵抗的神经母细胞瘤，联合PD-1单抗、CTLA-4单抗，结果发现治疗单侧肿瘤，联合治疗组的对侧未治疗的肿瘤也出现明显的缩小，出现了远隔效应，延长了生存。越来越多的临床前研究都表明[56-58]，HIFU联合免疫检查点抑制剂是一个值得探讨的治疗策略，也期待未来有相应的临床研究数据披露。

　　9.超声引导相控聚焦超声系统

　　聚焦超声是近年快速发展并在国内广泛应用于临床的非侵入性局部高温肿瘤治疗新技术。该技术在治疗子宫肌瘤、胰腺、前列腺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、膀胱癌等方面不仅有确切的疗效，而且还具有其他治疗手段无法比拟的独特优势。其中，就临床应用最为广泛的体外聚焦超声治疗设备而言，国外主要采用磁共振引导相控聚焦超声技术，而国内传统的超声引导自聚焦设备仍在临床上普遍采用。中惠医疗科技（上海）有限公司研制了国内第一台通过临床验证的相控阵列聚焦超声治疗系统，通过一百多路分布在球冠面上的振元实现空间内精确的电子偏转焦点。该系统实现了超声图像引导三维空间内靶区的定位及实时监测[59, 60]，并利用相控聚焦系统电子偏转聚焦的灵活性，通过对肿瘤滋养动脉的准确定位、适形靶区立体覆盖，创新性提出了阻断肿瘤滋养动脉的消融方法，临床结果也验证了肿瘤消融与缺血性坏死的协同作用能够有效缩短治疗时间、提升能量效率[61]。同时该设备利用相控聚焦靶区快速扫描的灵活特性，可作为外源刺激精准控制体内靶区热敏脂质体的药物释放，药物释放范围大、可靠性强。

　　【主编】

　　赵 洪   复旦大学附属华东医院

　　【编委】（按姓氏拼音排序）

　　胡凯猛   海军军医大学

　　吉永烁   复旦大学附属华东医院

　　李 芳   重庆大学附属肿瘤医院

　　刘玉美   复旦大学附属华东医院

　　卢 漫   四川省肿瘤医院

　　沈 睿   上海中医药大学附属中医医院

　　杨武威   中国人民解放军总医院第五医学中心

　　周 航   重庆大学附属肿瘤医院

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