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《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——胰腺癌研究进展篇
2022-06-30 05:59  稿源:中国抗癌协会

概述

胰腺癌是全球第12位常见的恶性肿瘤,也是癌症死亡的第七大原因,5年生存率仅为10% [1]。在过去25年中,胰腺癌的全球负担增长1倍,目前已在130多个国家排在癌症死亡的前10位 [2]。美国癌症协会最新的数据显示,2021年约有60430例胰腺癌新增患者,其中死亡患者数约为48220例,预计在未来20-30年内将成为美国癌症死亡的第二大原因 [1]。在欧盟,胰腺癌预计将超过乳腺癌,成为与癌症相关的第三大死亡原因 [3]。在中国,胰腺癌在过去十几年中5年生存率并没有得到显著提升,仅为9.9%,随着人口增长、老龄化进程加速及西方化生活方式的普及,胰腺癌的发病率预计在未来几年仍将上升 [4]。本文对2021年胰腺癌研究领域的重大进展进行总结。

1.胰腺癌外科手术微创化

2021年度更多的胰腺癌微创手术相关的证据被呈现,预示着胰腺癌真正进入微创时代。多种胰腺相关微创术式得到肯定:秦仁义教授牵头我国多中心RCT探讨包括胰腺癌在内的腹腔镜胰十二指肠对比开腹Whipple的短期疗效,656名受试者入组,意向性分析显示腹腔镜组中位住院时间比开腹手术组缩短1天,平均住院天数缩短1.8天。

研究结论提示:对于越过学习曲线的术者,腹腔镜胰十二指肠切除术与开腹胰十二指肠切除术相比具有一定的优势,进一步研究需要探讨腹腔镜胰十二指肠切除术对于胰头癌患者是否获益 [5];RCTs证据已证实微创胰体尾手术较开放术式在术中出血、术后胃排空方面具有优势,且在术后住院时间方面平均缩短2天 [6, 7]。

而本年度来自日本的匹配性回顾性分析胰体尾切除术在胰腺导管腺癌患者中微创与开放术式的对比,结果显示微创术式在术后住院天数、术后早期接受辅助治疗及总体生存及无瘤生存方面均显著优于开放术式 [8],来自意大利的回顾性分析显示机器人胰体尾手术在胰腺癌的胰体尾切除方面不劣于开放术式,推荐在高容量的胰腺中心开展 [9]。日本已在2021年度开展关于胰体尾癌患者的微创与开放术式的短期及长期效果对比,后续将会呈现更多高级别证据 [10]。

此外,微创下的全胰切除术也展现了优势,主要体现在显著降低了全胰切除术后主要并发症发生率 [11]。对于微创胰十二指肠切除术的手术入路问题,本年度的一项系统综述显示:目前微创下的SMA入路包括前入路、后入路、右侧入路、左侧入路等,大部分研究选择右侧入路,当时对于不同入路的对比尚未见高级别证据 [12]。对于机器人胰腺微创手术,来自欧洲的多中心数据显示,机器人手术即使在学习曲线的初期,也是相对安全的且没有对于患者的手术相关并发症带来负面的影响,提示机器人在学习曲线的过渡方面相对于腔镜更具优势 [13]。而随着微创时代的来临,北美的数据显示胰腺专科医生在手术的优化方面取得了显著进步,提示微创手术进一步加速胰腺外科的发展 [14]。

2.胰腺癌外科手术快速康复的应用

2021年,由北京协和医院赵玉沛教授以及戴梦华教授领衔主持的一项关于加速康复胰腺外科的全国多中心RCT研究,发表在外科顶尖杂志Annals of Surgery。该研究纳入了我国6个中心,312例胰十二指肠切除手术的患者。研究结果表明,对于术后3天内每天引流腹腔引流量小于300ml,引流液淀粉酶小于5000U/l的患者,可以在术后第三天拔除所有腹腔引流管。平均术后住院时间缩短1天,而2级以上的并发症并未升高。该研究也将会为胰十二指肠切除术后引流管的管理提供最高级别的循证医学证据 [15]。

3.胰肠吻合方式的改良

随着胰腺微创时代的来临,对于手术技巧方面的同质性和实用性要求更高。本年度在Whipple术的关键要点和难点胰肠吻合方面也取得进展。

广东省人民医院陈汝福团队首次报道腹腔镜下“三针法”胰肠吻合方式,通过对比不同学习曲线的中心使用“三针法”的效果,结果显示“三针法”安全有效,且显著提高腹腔镜下胰肠吻合的效率,对于直径小于2mm的胰管更具有优势,有利于腹腔镜技术在胰十二指肠切除术中的推广和应用 [16]。

来自日本的研究显示机器人胰十二指肠切除术可通过规范的培训体系,同质化的手术技巧而获得安全实施,其中推荐的机器人下使用间断双层改良Blumgart胰肠吻合方法可行性较高,值得推广 [17]。

对于胰肠吻合中是否置入胰管支架的讨论,华西医院彭兵团队最近研究显示对于高容量的胰腺中心,腹腔下使用导管对粘膜的方式完成胰肠吻合,不放置胰管支架也是安全且可靠的,但是由于不放置胰管支架会增加胰肠吻合的难度,因此建议可借助胰管支架完成胰肠吻合,吻合后即可取出支架 [18]。

对于胰肠吻合后通过网膜的包裹是否减低手术并发症,来自泰国的RCT研究提示通过网膜的包裹并不能有效降低胰肠吻合术后的胰瘘发生率 [19]。

对于胰肠吻合与胰胃吻合方式对患者远期效果的研究显示,两种方式对于患者远期的残余胰腺体积、营养状态及新发糖尿病均无显著差异 [20]。

4.胰腺癌新辅助治疗进展

术前新辅助治疗已成为交界可切除 (BRPC) 和局部进展期胰腺癌 (LAPC) 的首选和标准诊疗方式,新版NCCN指南 (2021.v2) 建议对合并如下高危因素的可切除胰腺癌 (RPC) 患者开展新辅助治疗:较高水平的血清CA19-9,较大的胰腺原发肿瘤,区域淋巴结肿大超过5mm或有融合趋势者,体重显著下降,伴有明显疼痛等。对RPC患者进行新辅助治疗的目标是降低肿瘤复发和减少R1切除的可能,而对BRPC和LAPC患者行新辅助化疗的目标则是提高肿瘤R0切除率、降低淋巴结转移率的同时减少神经和血管浸润、延长患者无瘤生存时间,从而获得有效的手术治疗。LAPC或合并远处转移的胰腺癌 (MPC) 患者,依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗,对携带胚系BRCA1/2或PALB2基因突变的患者,首选含铂类的化疗方案如mFOLFIRINOX、FOLFIRINOX或GEM联合顺铂等含铂方案 [21]。但目前尚无明确的最佳新辅助治疗方案。

荷兰一项单臂多中心随机对照试验PREOPANC将RPC和BRPC随机分为术前GEM放化疗组与即刻手术组,两组间虽未显示出显著的总体生存获益 (NAT 14.6个月 vs 立即手术15.6 个月,P = 0.830) ,结果却显示出新辅助治疗后DFS和R0切除率显着增加 (DFS:NAT 8.1个月 vs 立即手术7.7个月,P=0.032;R0 率:NAT 71% vs 立即手术40%;P<0.001) [22]。该机构最近开展了一项多中心随机III期临床试验PREOPANC-2,将符合条件的患者随机分配到FOLFIRINOX+手术切除组 (实验组) 或GEN RT+手术切除+GEM组 (对照组),根据中心和可切除性状态 (可切除与临界可切除) 进行分层,比较两种新辅助治疗策略对RPC和BRPC患者的疗效 [23]。正在进行的PANACHE01多中心II期试验也正在研究新辅助FOLFIRINOX在RPC中的作用 [24]。

5.围术期的多模态精准预测

基于多组学、人工智能及深度学习的多模态预测推动胰腺癌的进入精准评估时代。术前基于影像组学的精准评估有助于治疗方案的个体化制定:通过CT影像组学数据的提取进而对形态、强度、纹理及空间信息进行表征,并使用逻辑回归模型进行训练,杜克大学团队可有效评估术前肿瘤对SMA的侵犯信息[25];中科院团队基于双能CT的深度学习影像组学将胰腺癌术前淋巴转移的评估准确率提高至92%[26];上海交通大学团队结合螺旋变换和模型驱动的多模态深度学习方案初步实现对胰腺癌TP53突变的智能化预测[27]。复旦大学团队基于PET/CT影像组学数据对胰腺癌的复发风险进行有效分层[28],而北京大学团队基于PET/CT影像组学数据对胰腺癌病理分级进行有效预测[29]。

液体活检筛查胰腺癌也取得进展:加州大学团队基于一种激光解吸/电离质谱的液体活检,结合高通量分析后的机器学习,通过血清代谢物的检测识别包括胰腺癌在内的泛肿瘤总体准确度在内部验证队列中为92%,在外部验证队列中为85% [30];麻省总医院团队利用新型超灵敏数字细胞外囊泡筛选技术鉴定出血浆外泌体中高表达的MUC5AC蛋白可有效鉴别出具有侵袭性的IPMN,为该疾病的治疗和随访提供依据[31];范安德尔研究所团队通过细胞系、类器官、原发肿瘤及患者血浆等多层面样本鉴定出名为唾液酸化肿瘤相关抗原 (sTRA) 标志物可用于预测胰腺癌的化疗耐药,促进了胰腺癌的新辅助治疗及耐药疗效评估[32]。霍普金斯医学院团队通过对接受新辅助化疗后在病理学上完全缓解的患者进一步进行DNA体突变、循环DNA及循环肿瘤细胞的检测,提出了分子学完全缓解的概念,进一步推进胰腺癌复发及预后的精准预测[33]。

6.胰腺癌免疫治疗进展

过继性细胞免疫治疗 (ACT) 作为最具发展前景的肿瘤治疗方式,已在血液系统肿瘤展现了“完全缓解”的临床效果。近年来,胰腺癌的过继性细胞免疫治疗也取得了一些进展。T细胞浸润程度与胰腺癌患者良好预后的相关性表明肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗胰腺癌的潜在活性。临床前研究已经证明从胰腺癌新鲜肿瘤标本中分离和体外培养扩增TIL的可行性 [34, 35]。然而,大多数胰腺癌患者缺乏抗肿瘤的免疫细胞浸润,极大限制了TIL疗法在胰腺癌患者群体中的适用性。肿瘤特异性抗原的选择是嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T) 和T细胞受体工程化T细胞 (TCR-T) 疗法的主要限制因素。目前针对胰腺癌的在研CAR-T疗法的抗原靶点包括癌胚抗原 (CEA) 、HER2、间皮素 (MSLN) 、前列腺干细胞抗原 (PSCA) 和表皮生长因子受体(EGFR)等 [36]。部分接受CAR-T治疗的患者发生了细胞因子释放综合征 (CRS) 等不良事件,一定程度上阻碍了CAR-T疗法在胰腺癌临床应用的脚步 [37, 38]。

另一方面,靶向肿瘤特异性新抗原开发的高亲和力、高抗肿瘤活性和低毒性TCR,正展现出对实体肿瘤的显著治疗效果和巨大应用潜力 [39]。KRAS在胰腺癌中的高突变率 (85%) 和保守的突变谱 (多为KRASG12D和KRASG12V突变) 使开发具有广泛性的靶向新抗原TCR-T治疗成为可能 [40]。目前,部分靶向KRAS突变的 TCR-T疗法已处于临床研究阶段。此外,CAR-NK细胞疗法也作为肿瘤免疫细胞疗法“新星”冉冉升起,以其较高的安全性及较少引发CRS等特点被寄予厚望,相关科学探索及临床研究已在部分血液肿瘤和实体瘤中开展。

7.胰腺癌分子靶向治疗进展

随着高通量测序技术的发展,检测通量提高至全外显子/全基因组水平,使得胰腺癌在发病机制、分子分型和药效等方面的研究中得到了长足发展。新版指南建议对所有确诊的胰腺癌患者进行胚系检测,并使用全面的基因组检测遗传性癌症综合征,对于病原性突变检测呈阳性或癌症家族史阳性的患者,无论突变状态如何,均建议进行遗传咨询,这有助于指导选择最佳药物治疗方案并参与新药的临床研究。对于存在NTRK融合基因的胰腺癌患者,首选拉罗替尼或恩曲替尼进行治疗 [41]。存在致病性胚系BRCA1/2基因或PALB2基因突变的患者,一线化疗首选含铂方案,若铂类药物治疗后无进展≥16周,推荐采用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗 [41],但尚需高级别证据。

德国一项多中心IIb期临床研究 (PCS07) 对KRAS基因野生型的LAPC或MPC患者使用尼妥珠单抗联合GEM作为一线方案,人群的一年OS和PFS显著提高 [42]。一项I/II期随机试验对接受吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合pamrevlumab作为新辅助治疗对LAPC患者进行安全性和有效性试验,有望提高LAPC患者的切除率[43],但该实验需要在大样本实验中进一步验证和评估。95%的胰腺癌患者表现出KRAS分子突变,但多年来针对RAS通路进行的各种尝试均以失败告终,近日一项有关MEK1/2口服抑制剂司美替尼的II期临床试验发现,经标准治疗≥6个月存在KRASG12R突变的LAPC或MPC患者进行司美替尼单一药物使用,在8.5个月的中位随访期后,3名患者的SD持续时间超过6个月,中位PFS=3个月,中位OS=9个月 [44]。

此外一项针对既往经两种标准胰腺癌治疗均失败的KRAS G12X突变型胰腺癌患者进行MEK1/2特异性抑制剂combinetinib联合GEM的单臂探索性研究,发现KRASG12R型突变对治疗反应效果更显著,OS时间更长 (G12D=6个月,G12V=9个月,G12R=14个月) [45]。

8.胰腺癌临床研究进展:新升曙光,期待未来

随着测序技术的发展以及分子层面研究的不断进步,靶向治疗在胰腺癌治疗中越发不可忽视。2021美国ASCO报道的POLO研究 [46] 的最终结果揭示,奥拉帕尼并未获得有统计学意义的OS增长,但确实在多个方面为患者带来了生存获益。以adagasib治疗KRASG12C突变的PDAC为代表的靶点探索逐渐在胰腺癌药物研究中展示出空前的效果。在12例接受adagasib单药治疗的转移性胰腺癌患者中5例患者达到了PR (partial response,PR=50%) ,疾病控制率DCR (disease control rate) 达到了100%。

值得注意的是,胰腺癌KRASG12C突变的比例并不高,仅约1-3%。zenocutuzumab治疗NRG1融合的晚期胰腺癌和其他实体瘤的疗效和安全性的I/II期单臂临床研究 (NCT02912949) 结果显示12例至少在一线或以上失败后接受zenocutuzumab单药治疗的PDAC患者获得了ORR 42%和DCR92%的疗效,中位反应持续时间超过5个月,以NRG1融合阳性为标志物的胰腺癌患者人群可能从中获得生存收益。

这些靶向罕见基因突变/融合改变的研究的成功为部分胰腺癌患者的治疗带来了新的曙光。在未来,探索这些潜在可行靶点的研究将进一步扩展。免疫治疗近年来被广泛研究。

O'Hara等在2021年ASCO年会上报道了吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇 (GM/NP) ±纳武单抗 (Nivo) ±CD40激动剂单克隆抗体 (APX005M, Sotigalimab) 治疗未经治疗的转移性胰腺癌(mPDAC) II期研究的最终结果。结果显示,吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合纳武单抗组1年OS率达到主要研究终点,且安全性整体可控。

9.胰腺癌免疫微环境:分清敌友,精准出击

胰腺癌微环境中的致密间质的细胞成分主要包括肿瘤相关成纤维细胞 (Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs) 以及免疫和内皮细胞等。靶向间质的治疗策略中,药物如PEGPH20并未能提高白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨在转移性胰腺癌中的疗效,这让我们必须重新审慎看待间质与肿瘤细胞间的相互作用。CAFs在肿瘤的生长,迁移,侵袭等生物学活动中起到重要的作用,随着单细胞和时空转录组学研究的开展,CAFs的亚型与微环境中的角色得到了进一步的阐明。

Nallasamy等 [47] 的最新研究发现,CAFs通过分泌的多功能蛋白OPN/ SPP1作用于细胞表面CD44增加胰腺癌干细胞富集,后者是上皮间充质转化 (epithelial-to-mesenchymal transition, EMT) 的重要标志,进而促进胰腺癌转移。OPN/SPP1-CD44轴的发现为胰腺癌替代治疗提供了新见解。笔者团队通过单细胞测序及相关临床研究首次发现并鉴定了肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 的一种全新的亚群,其具有异常的糖代谢水平,因此命名为meCAF。同时研究筛选出了可预测胰腺癌免疫治疗疗效的生物标志物,该研究结果有望提高胰腺癌免疫治疗疗效,并对解决胰腺癌免疫治疗耐药提供新的靶点及思路 [48]。

10.胰腺癌的多组学基础与转化研究进展

多组学技术的不断发展,为胰腺癌的发病机制解读、早筛早诊、多学科治疗和生存预测方面提供了海量信息。2016年,Bailey P等 [49] 发表在Nature期刊上的研究,通过二代测序提出了“分子分型四分类”,“四个高频突变基因”和“十条异常富集信号通路”等综合观点,正式开启了当代胰腺癌多组学研究的序幕,为胰腺癌滞困的基础与转化医学研究带来了新的希望。

胰腺癌多组学研究近年呈现两大重点趋势:

(1)综合性与规范性的提升。以Cao L等 [50] 发表在Cell上的研究为例。他们通过对患者组织、血清及部分配对癌旁组织进行的DNA、RNA、蛋白质多组学测序,进一步探索出以PAK1、PAK2激酶磷酸化为代表的新的胰腺癌分子生物学标志物,拓展了Bailey等人的经典研究。

(2)新技术的普及化使用。以Reuben M等 [51] 发表在Nat Biothechnol上的研究为例。他们通过对PDAC原发肿瘤进行平行的scRNA-seq联合空间转录组测序分析,揭示了导管细胞、巨噬细胞、树突细胞和癌细胞的亚群具有的空间分布特性,又利用多模态交叉分析法发现了肿瘤微环境中各细胞形成受限空间状态及功能特征的一致性。未来规范化的样本收集,精确化的新一代测序和与计算科学的深度交叉,将进一步提高多组学技术在胰腺癌研究中的重要性。

【主编】

虞先濬    复旦大学附属肿瘤医院

【副主编】

陈汝福    广东省人民医院 

傅德良    复旦大学附属华山医院

郝继辉    天津医科大学肿瘤医院   

刘续宝    四川大学华西医院   

秦仁义    华中科技大学同济医学院附属同济医院 

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