同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 邓沁芳 周彩存

    近年来表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）是肺癌治疗领域研究的热点，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用也逐步扩展至一线治疗。新近EGFR相关临床试验告诉我们，正确运用疗效预测分子标志物、选择合适的患者人群，是EGFR TKI一线治疗有效的关键，今年ASCO年会上的几项研究进一步证实了这种观点。本文撷取了EGFR TKI一线治疗晚期NSCLC的临床研究进行解读，供广大同仁参考。

一线EGFR TKI在选择性人群中的疗效
    IPASS研究表明，EGFR突变状态是吉非替尼治疗NSCLC重要的疗效预测因子，EGFR基因突变检测对于选择真正能从靶向治疗中获益的患者具有重要意义。研究结果最初在2008年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，为吉非替尼在NSCIC一线治疗中的应用掀开了崭新的一页。研究结果显示，在EGFR突变患者中，吉非替尼组的PFS显著优于CP方案化疗组（HR=0.48，P<0.0001）；在EGFR野生型患者中则恰恰相反，化疗组PFS显著优于吉非替尼治疗（HR=2.85，P< 0.0001）。在突变患者中，吉非替尼组ORR显著高于CP方案组（71.2% vs. 47.3%，P< 0.0001），患者耐受性较好，生活质量显著提高（FACT-L 48% vs. 41%，P=0.0148；TOI 46% vs. 33%，P<0.0001）；而在野生型患者中，吉非替尼治疗有效率却低至1.1%。
    IPASS研究的结果得到了欧洲临床研究的证实，西班牙肺癌协作组（SLCG）开展的Ⅱ期临床研究显示，EGFR TKI厄洛替尼在EGFR基因突变患者中取得了78%的客观缓解率及28个月的中位总生存时间。
    此外，不可逆的EGFR TKI抑制剂在EGFR突变患者一线治疗中也获得不错的疗效。BIBW2992一线治疗的PFS与厄洛替尼相似（14个月），另一种药物PF299804也取得了很高的客观缓解率。不可逆的EGFR TKI抑制剂能否一线治疗NSCLC？ 当前进行的一项比较BIBW2992与化疗一线治疗EGFR激活突变的肺腺癌患者的Ⅲ期临床研究可望回答这一问题。

一线EGFR TKI在非选择性人群中的疗效
    EGFR TKI在选择性NSCLC一线治疗中获得令人鼓舞的疗效，在非选择性人群中的地位如何呢？Jackman和Giaccone等进行的两项Ⅱ期临床试验表明，厄洛替尼一线治疗同样取得令人鼓舞的疗效，前一项研究中ORR 10%，SD 率41%，MST为10.9个月，1、2年生存率分别为46%、19%；后一项研究中ORR为22.7%，中位TTP为84天，中位OS为391天，显示厄洛替尼一线治疗疗效与化疗相似，不良反应较少。然而，这一结果在随后的Ⅲ期随机对照临床研究中并未得到证实。
    TORCH研究结果表明，在不经选择的人群中，一线吉西他滨＋顺铂/二线厄洛替尼方案（标准治疗组）与一线厄洛替尼/二线吉西他滨＋顺铂方案（试验组）相比，中位OS分别为10.9个月和7.7个月（P=0.002，HR=1.4，95%CI  1.13~1.73），基于性别、组织类型和吸烟状态的亚组分析提示，各个亚组一线采用厄洛替尼治疗均无生存获益。进一步分析发现，标准治疗组与试验组的中位PFS分别为5.7个月和2.2个月。研究结果表明，对于非选择的人群，一线吉西他滨＋顺铂/二线厄洛替尼方案的生存期优于一线厄洛替尼/二线吉西他滨＋顺铂方案。
    一线EGFR TKI联合化疗的INTACT和TRIBUTE临床研究未显示生存获益，在今年的ASCO会议上，一项比较厄洛替尼（E组）或紫杉醇＋卡铂＋厄洛替尼（ECP组）一线治疗不吸烟/轻微吸烟的晚期肺腺癌Ⅱ期临床研究（CALGB 30406试验）也以失败而告终，亚组分析显示，在EGFR突变患者中，E组和ECP组的ORR分别为67%和73%，中位PFS分别为15.7个月和17.2个月，中位OS分别为31.3个月和39个月。而野生型患者中，E组和ECP组的ORR分别为9%和33%，中位PFS分别为2.7个月和4.8个月，中位OS分别为18.1个月和13.7个月。E组较ECP组耐受性更好，在两种方案中，EGFR突变者均最有可能获益。
    针对不能接受化疗的患者，一线采用厄洛替尼治疗也未能获益。TOPICAL研究结果显示，厄洛替尼组和安慰剂组的中位OS分别为3.8个月和3.6个月（P=0.69，HR=0.97），中位PFS分别为2.7个月和2.8个月（P=0.038，HR=0.85）。 亚组分析显示，女性患者的中位OS分别为5.3个月和4.3个月（P=0.025，HR=0.74）。

其他分子预测标志物
    随着靶向治疗研究的进展，新的疗效预测分子标志物也不断涌现。今年ASCO年会上Rosell等报道了一项根据EGFR T790M突变和BRCA1 mRNA表达水平来预测厄洛替尼疗效的研究，研究表明T790M突变阴性和阳性患者的中位PFS分别为18.0个月和12.0个月（P= 0.05），BRCA1 mRNA低、中、高表达水平的中位PFS分别为27个月、18个月和10个月。EGFR T790M突变患者伴BRCA1 mRNA低表达的中位PFS也可达27个月。而T790M突变伴BRCA1 mRNA中、高表达水平的中位PFS下降至3个月。多变量分析表明，PFS差与以下因素相关：T790M突变（HR=3.96，P=0.001）、男性（HR=3.18，P=0.01）、脑转移（HR=4.55，P=0.006）、BRCA1中表达水平（HR=4.36，P=0.008）和高表达（HR=5.81，P=0.001）。结果提示，在EGFR TKI一线治疗中，有必要检测T790M突变和BRCA1 mRNA表达。在NSCLC中，最常见的EGFR下游信号突变是K-ras基因突变。TRIBUTE试验亚组分析显示K-ras基因突变者预后差，K-ras基因突变将导致EGFR TKI治疗无效。
    此外，cMET在NSCLC中过表达可参与EGFR TKI耐药， 作用于cMET的靶向药物ARQ197-209的Ⅱ期临床试验表明，对于既往化疗失败的晚期NSCLC非鳞癌患者，ARQ197联合厄洛替尼的PFS（16.1周 vs. 9.7周，P<0.05）和OS（36.6周 vs. 29.4周，P=0.52）均优于厄洛替尼+安慰剂。亚组分析发现，EGFR野生型和KRAS突变型的患者获益更明显。

结论与展望
    以上临床试验结果显示，EGFR TKI一线治疗未加选择的非小细胞肺癌，其疗效远较有选择的患者差。当前，肺癌的治疗已进入个体化时代，EGFR基因突变是EGFR TKI疗效的强预测因素也已广为学术界认可，并且新的预测EGFR TKI疗效的分子标志物的种类还在不断增多。
    这告诉我们，EGFR TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌也要按照个体化治疗的原则才能发挥最佳作用。