北京大学肿瘤医院消化内科 张晓东 沈琳

    食管癌具有发病率高和死亡率高的特点，并且其治疗方法十分有限。因此，国内外学者一直在积极探索如何改进现有的治疗方法，以期进一步提高患者的长期生存率。
    目前，对局部进展期实体瘤的治疗理念越来越倾向于术前治疗，认为将最好的方法和手段提到术前进行，其效果要优于术后复发转移后的补救治疗。食管癌也不例外，近年来，食管癌的术前治疗一直是人们关注的焦点和研究热点，但是否应该进行新辅助放化疗及如何进行术前治疗，至今尚无定论。

    手术、放疗和化疗是食管癌三大主要治疗手段。手术和放疗的发展已近百年，其技术和方式已经非常成熟，因此通过这两种治疗手段进一步提高食管癌患者的生存率比较困难。化疗在食管癌中的应用历史较短，特别是近10年来各种新药的研发，各种实体瘤的化疗取得了巨大进展，这为食管癌的治疗带来了新的希望，将化疗融入可切除食管癌的综合治疗之中可进一步提高治愈率。食管癌术前新辅助放化疗开启了这一综合治疗理念的新纪元，但迄今仍然没有得出统一的标准方法。本文对刚刚结束的ASCO大会上报道的两项研究结果进行了分析，旨在探讨食管癌术前新辅助放化疗的优化与发展。

两项新辅助放化疗+手术对比单纯手术研究的结果迥异
    法国FFCD 9901 研究这是一项始于2000年、对比Ⅰ/Ⅱ 期可切除食管癌进行术前新辅助放化疗与单独手术的疗效的研究，共计入组195例患者。化疗方案为5-FU+顺铂（DDP），放疗方案为45 Gy/25f。主要研究终点为3年生存率。结果显示，术前放化疗组和单纯手术组患者的3年生存率分别为49%和55%（P=0.68），R0切除率相同（96.4% vs. 92.3%，P=0.33）。术后并发症和严重不良反应在放化疗组明显升高（术后30天死亡率分别为7.3%和1.1%，P=0.054）。这无疑是一项主要研究终点和次要终点都没有达到预期的失败研究。但进一步仔细分析其研究入组情况及化疗方案时发现，两组患者均以Ⅰ/ⅡA 期患者为主（67.3% vs. 69.1%）；鳞癌患者占多数（68.4% vs. 72.2%）；肿瘤部位以下段食管癌为主，分别占91.8%和89.7%；化疗药物选择了疗效有限的传统方案（5-FU联合DDP）。从这些因素分析，研究设计中所选化疗药物的疗效限制是导致其失败的原因之一。
    欧洲多中心研究  在今年ASCO上报道的另一项研究结果是2004年开始的食管癌术前新辅助放化疗对比单独手术的研究，由CROSS研究组完成。共计入组363例患者，化疗方案为紫杉醇+卡铂，放疗方案为41.4 Gy/23f。主要研究终点3年生存率分别为59%和48%（P=0.011），R0切除率分别为92.3%和64.9%（P<0.002），放化疗组病理完全缓解率（pCR）为32%；并且两组患者的术后并发症无显著差异，住院期间死亡率分别为3.8%和3.4%。因此，这项研究在疗效和安全性上均体现了放化疗的优越性。此研究中鳞癌患者占23%，腺癌为74%； ⅡA和Ⅲ期以上的患者占80%~90%，化疗方案选用了紫杉醇+卡铂方案。可以看出CROSS研究与FFCD 9901 研究在研究设计上有很大区别。

对比分析两项研究看化疗在食管癌综合治疗中的地位
    以上两项研究都是术前新辅助放化疗，其研究的终点都是3年生存率，但结果却恰恰相反。表面上看，这些结果似乎给我们造成了混乱，到底食管癌术前辅助治疗效果如何？是否应该进行术前化疗？但如果仔细研究两项试验的设计和药物的选择差异，发现正是这种差异使得这两项研究的结果得出互悖的结论。
    首先是患者的选择，FFCD 9901研究是以Ⅰ/Ⅱ 期可切除的下段食管癌为主，并且以Ⅰ期和ⅡA期占多数（占67.3%）。Ⅰ/Ⅱ A 期食管癌患者单独手术后的生存率本身已经很高，我国报道的3年生存率可达50%以上，本研究单独手术组3年生存也高达55.2%。因此试图通过术前化疗，特别是疗效有限的5-FU+DDP来进一步提高疗效很难实现，而且需要的样本量很大，195例样本量的研究不可能得出阳性结果，因此，这项历时9年的研究因在设计上的明显缺陷而导致其失败。
    CROSS研究选择的患者多数为Ⅲ期患者，单独手术3年生存率很低（<20%），因此进行术前辅助放化疗易于得出阳性的结果。这也说明了食管癌术前辅助治疗应选择分期较的晚Ⅲ期患者。
    化疗药物的选择是两项研究的另一个主要差异。两项研究的手术、放疗剂量及方式均相似，只有化疗方案明显不同。一个是传统的老药，另一个采用了含紫杉醇为基础的新药联合方案。紫杉类+DDP的方案已被多项Ⅱ~Ⅲ期临床研究证实，无论是对食管腺癌还是对鳞癌，其疗效均优于5-FU+DDP的传统老药联合（25%~35% vs. 45%~50%）。5-FU+DDP方案在食管鳞癌的效果更低，而FFCD 9901研究却恰恰是以鳞癌为主。CROSS研究以腺癌患者为主，选择了紫杉醇+卡铂，并且紫杉醇还是很好的放疗增敏剂，与放疗联合还可进一步提高放疗的效果，所以化疗药物的选择是影响研究结果的主要原因，其在食管癌术前新辅助治疗化疗的地位不容忽视，两项研究结的果差异也正说明了这点。
    以上两项对比分析说明，食管癌术前新辅助放化疗的人群应该选择有淋巴结转移和局部分期较晚的ⅡB和Ⅲ期患者，并且应选择疗效更好的化疗药物，以达到降期、提高R0切除率和延长生存的目的，使更多的患者在新辅助放化疗中受益。

存在的问题及今后的研究方向
    目前，关于食管癌新辅助治疗的研究还存在很多问题，各项研究的设计和研究终点也各不相同，因此造成结论各异。但经过近10年的不懈努力，研究者们的思路越来越清晰，在很多方面均达成了共识。
    首先，不能盲目照搬国外的研究结果。食管癌、食管-胃结合部癌和胃癌的发生发展存在不同的病理组织学特征。即使是相同的病理类型，但不同发生部位的肿瘤生物学行为也不同，特别是早期癌的区别更大，因此治疗也有区别。当我们选择治疗方案时要考虑到解剖、组织学和临床研究资料。目前中国的食管癌以鳞癌为主，占95%以上，发生部位主要为中上段，但西方国家则以食管腺癌为主，占60%以上，以食管下部为主。不同的病理类型和部位，其预后和对不同化疗药及对放疗的敏感性也存在很大的差异，因此国外的研究结果不能完全适用于中国的食管鳞癌治疗，不能盲目照搬国外的研究结果，应该有条件和有选择地借鉴国外经验。
    其次，合理选择化疗药物是今后食管癌术前辅助治疗的焦点。目前发表的研究均为5~10年前设计的研究，因此基本化疗方案均为5-FU和DDP，没有新药的介入。今年这项采用紫杉醇+卡铂方案的研究取得了阳性的结果。从研究上看，它的放疗和手术较其他既往的研究没有区别，仅仅是改变了化疗的药物，化疗的疗效提高势必影响生存。我们科室的单中心临床研究也证实，在晚期食管鳞癌患者中，紫杉醇+DDP有很高的临床缓解率（48.6%），引入到术前辅助治疗中的研究正在进行中。
    再次，强调多学科综合治疗。现在各种实体肿瘤的治疗越来越强调多学科综合治疗，特别是食管癌。尽管外科手术仍然是食管癌根治的唯一手段，但由于有80%的患者不能接受手术，即使手术的患者也有近50%的复发，5年生存率仍然<20%。因此，对于那些局部进展或不能手术的患者，放化疗也是改善生存的重要治疗手段。目前认为，不同部位、不同病理类型、不同临床分期的食管癌，采用多学科的综合治疗是今后食管癌治疗和研究的方向。 对Ⅰ/ⅡA 期可切除的食管癌，特别是下段食管癌还是应该积极采用手术治疗，新辅助治疗的作用还有待商榷。但对ⅡB和Ⅲ期食管癌，应采用术前新辅助放化疗，力争提高R0切除率和病理CR率，使患者的生存受益。
    就国内目前的现状，食管癌综合治疗的理念较其他胃肠道肿瘤相差甚远，希望我们共同努力，提高国内食管癌的综合治疗水平。