沈阳军区总医院肿瘤科 谢晓冬 郭放

    第46届ASCO年会在美国风景秀丽的芝加哥成功举办，来自世界各地3万余名肿瘤专家齐聚一堂，共同参与此次国际盛会。本届年会以“致力于创新，提高医疗质量”为主题，主要探讨肿瘤领域的最新研究进展和治疗方法，总结一年来在肿瘤各个领域研究中所取得的骄人成绩，真可谓“星光闪耀，硕果累累”，在肾细胞癌研究和治疗领域取得了一定突破。虽然肾细胞癌的发病率较低，但其恶性程度高，有效治疗方法和药物有限，导致其临床预后较差。此届年会上报告的多项大型临床试验结果令人惊喜，为今后肾细胞癌的治疗具有重要的指导意义，值得人们关注。现将此届ASCO年会上有关肾癌治疗和研究方面的最新进展总结如下，以供临床医生参考。

ANG2：有前景的治疗靶点
    来自美国波士顿的Bullock教授在会上报告了血浆促血管生成素2（ANG2）的最新研究进展（摘要号 4630）。
 ANG2为一种糖蛋白，其在血管新生区域的表达升高，目前已被证实与肿瘤新血管形成相关，其高表达可能提示患者的预后较差。
    Bullock教授在研究中发现，与对照组和Ⅰ期肾细胞癌患者相比，转移性肾细胞癌患者的ANG2水平明显升高（P＜0.05）；而与对照组相比，Ⅰ期肾细胞癌患者的ANG2水平也有升高的趋势。在舒尼替尼治疗的26例转移性肾细胞癌患者中，88%的患者出现ANG2表达水平下降（23/26例，P＜0.01）。对20例疾病进展患者的分析显示，在应用舒尼替尼治疗的早期，ANG2表达水平的下降率高达90%（18/20例，P＜0.01），但若出现舒尼替尼治疗抵抗，则70%的患者表现为ANG2水平升高（14/20例，P＜0.08）。
    此项研究显示，肾细胞癌患者可出现血浆ANG2集聚，这可能与疾病负荷相关。在早期应用舒尼替尼治疗期间，ANG2水平降低，当出现舒尼替尼治疗抵抗时，ANG2水平升高。这些数据证实了VEGFR抑制剂导致ANG2表达缺失的假设，临床医生有可能通过ANG2表达水平的升高来发现疾病进展。因此，对TKI治疗出现抵抗的肾细胞癌患者而言，ANG2可能是一个潜在的治疗靶点。相关的研究还需要继续开展，一旦关于此靶点的新药研制成功，肾细胞癌患者的治疗必将取得重大突破。

IL-2：免疫治疗的常青树
    免疫治疗是肾细胞癌治疗的常规手段。大剂量白介素2（HD IL-2）为治疗转移性肾癌的有效药物，已于1992年被美国FDA正式批准，其有效率可达14%。为了提高IL-2的治疗指数，美国波士顿细胞因子工作组（CWG）进行了一项多中心前瞻性临床试验（SELECT）。
    此项研究共纳入120例肾细胞癌患者（摘要号 4514）。结果显示，HD IL-2的有效率明显高于既往的研究报道（95%CI 21%~38%，P=0.0009）。患者的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，缓解率为30% （95%CI 22%~40%，P=0.0004；35/115例），IL-2的有效率与临床预处理因素或高UCLA SANI分数无关。
    该项研究提示，HD IL-2的有效率明显高于先前的研究，IL-2可能对透明细胞组织具有一定的治疗选择性。肿瘤分析和基于血液的预测性标志物分析有可能完善HD IL-2敏感型肾细胞癌患者的筛查标准。
    此外，CWG研究组还对贝伐珠单抗（Bev）联合HD IL-2治疗转移性肾细胞癌进行了一项Ⅱ期临床试验（摘要号 4530）。结果显示，共纳入51例患者，其中位PFS为9.0个月（90%CI 5.7~13.0），2年PFS率为15%（90%CI 5%~24%）。其中8例完全缓解（CR），10例部分缓解（PR）和21例疾病稳定（SD）。在显效和治疗无效的患者中，中位基线血清VEGF浓度分别为459 μg/L和383 μg/L。与单药组相比，两药联合组的毒性反应无显著差异。由此得出，贝伐珠单抗联合HD IL-2方案治疗转移性肾细胞癌具有很好的安全性和有效率，同时提示贝伐珠单抗能够延长已接受IL-2治疗患者的PFS。
    丹麦研究者Donskov教授报告了一项IL-2为主方案治疗不可切除转移性肾细胞癌患者的研究结果（摘要号 4591）。该研究共纳入422例患者，总有效率为15%，其中17例CR，47例PR。无疾病征兆患者36例（9%），中位随访时间为76个月，中位总生存时间为15.7个月，预期的5年和10年生存率分别为15%和10%。该研究结论提示，采用以IL-2为主的免疫治疗时，无论是单药还是联合手术，无疾病征兆患者的预期10年生存率可达10%。IL-2为主的免疫治疗仍为一线治疗转移性肾细胞癌的有效方案。

靶向治疗药物：前景广阔 值得期待
    意大利研究者Procopio等在一项随机研究中共纳入128例转移性肾细胞癌患者，旨在比较索拉非尼联合IL-2方案和单药索拉非尼方案治疗转移性肾细胞癌的疗效（摘要号 4589）。结果显示，索拉非尼联合IL-2方案组与单药索拉非尼方案组的中位PFS分别为33周和28周，1年PFS率分别为31.6%和28.9%。在预后较好的患者中，两组的中位PFS分别为49周和41周，1年PFS率分别为47.4%和32.1%。亚组分析显示，接受大剂量IL-2治疗患者和低剂量IL-2治疗患者的中位PFS分别为44.5周和31周；1年PFS率分别为45%和25.1%，接受大剂量IL-2治疗的患者更具有生存优势。
    此研究中出现的较严重不良反应包括乏力、手足皮肤反应、高血压和腹泻。联合组和单药组的3~4级不良反应发生率分别为33%和22%，提示索拉非尼联合IL-2方案值得临床推广。亚组分析结果发现预后较好的患者能够从IL-2的治疗中获益，同时大剂量IL-2治疗能够延长患者的PFS。
    此项研究提示索拉非尼联合IL-2方案明显提高了肾细胞癌患者的治疗有效率，为其在临床中的应用奠定了理论基础，确立了索拉非尼在肾细胞癌治疗中的主要地位。
    此外，英国皇家Marsden医疗服务基金会的Gore教授报告了一项应用索拉非尼治疗肾细胞癌的安全性分析结果（摘要号 4605）。此项研究共纳入4684例患者，主要来自6项临床试验和2项扩展性试验，是首次汇总并报道肾细胞癌患者服用索拉非尼12个月后的安全性研究，具有很强的临床指导价值。此项研究发现，所有患者在接受索拉非尼治疗12个月后均耐受性良好。除轻中度腹泻外，其他药物相关性不良反应均能减轻或保持稳定，如出现3~4级毒副反应也可通过药物减量或中断治疗得以改善。因此，索拉非尼在临床上具有很好的应用前景。
    美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Patil教授在会上报告了一项关于舒尼替尼的Ⅲ期临床研究结果，此项研究主要应用TWiST分析来评估舒尼替尼和干扰素α治疗转移性肾细胞癌的疗效（摘要号 4594）。

     研究发现，舒尼替尼或干扰素α单药治疗患者出现3/4级乏力的中位时间分别为17天和13天，舒尼替尼治疗患者出现高血压和腹泻的中位时间分别为22天和12天，皮疹/手足综合征和恶心呕吐的发病趋势与此类似。而接受干扰素α治疗的患者频繁出现抑郁情绪，其中位进展时间为71天。由此证实，虽然舒尼替尼组患者出现的药物毒性反应更频繁，但其毒性反应持续的时间较干扰素α组短（见上表）。该结论提示，与使用干扰素α相比，舒尼替尼治疗能够明显延长患者的PFS。

结语
     虽然肾细胞癌的多项报道还仅处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究，但初步结果令人惊喜，最终结果值得期待。近年来，靶向药物的出现使肿瘤的治疗发生了革命性进展，但基本理念仍是“以人为本”，提高治疗有效率，延长患者生存期；改善患者生活质量仍是“治病救人”的关键。尽管系统化、多样化、个体化的治疗模式广受好评，但如何将多种治疗手段和方法合理运用到临床实践仍是困扰医生的首要难题。