北京大学第一医院乳腺中心 王东民

    2009年美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）中有关乳腺癌内分泌治疗的报告无疑是会议的重点和亮点，其中收录了有关他莫昔芬（TAM）的论文6篇、阿那曲唑8篇、依西美坦6篇和来曲唑24篇。为了方便大家解读相关试验，本文按相应类别进行简要划分，并选择其中几篇重要的、有代表性的研究，进行介绍与点评，供同道参考指正。

内分泌辅助治疗疗效
AI在内分泌辅助治疗中的作用得到进一步确认
BIG1-98试验：三种AI疗效是否相同？
    目前有两项大型多中心前瞻性随机临床试验（ATAC试验和BIG1-98试验）旨在评估芳香化酶抑制剂（AI）与TAM 5年的疗效。经过33个月、47个月、68个月和100个月的随访，ATAC试验结果均显示阿那曲唑在无病生存（DFS）上的优势。BIG1-98试验也分别进行了51个月、71个月的随访，来曲唑显示出与ATAC试验相同的DFS优势。但二者均未显示在总生存（OS）上的优势。
    2009年SABCS会议上公布的研究采用了一种称为IPCW（逆删失概率加权分析）的统计学方法，根据患者临床预后特征，通过计算每例患者不删失概率及相应权重值，校正Cox比例风险模型，重新比较两治疗组的生存率。BIG1-98试验因为存在选择性换药或失访等与临床预后特征相关因素，如BIG1-98换药人群多为淋巴结阳性和肿瘤>2 cm者，因此需要通过校正这些干预因素，更好地还原其真实的治疗疗效。IPCW分析是敏感、可靠的统计方法，已应用于多种肿瘤和其他疾病的临床试验中（如肾癌、AIDS和冠心病等）。ATAC试验因为不存在选择性换药等与临床预后相关因素，因此也就无需进行IPCW分析。
    BIG 1-98试验背景：26个月首次核心分析结果，导致他莫昔芬（TAM）组中期揭盲。共有619例（25.2%）患者，选择性换药至来曲唑（Let）组；绝大多数患者在3~5年换药；换药后来曲唑平均用药时间为18个月；更多淋巴结阳性（47% vs. 29%）和肿瘤大小>2 cm（35% vs. 26%）。由于选择性换药干扰了随机试验的后续比较。因此需要新的统计学方法评估假设没有换药的真实疗效。
    BIG1-98试验经过IPCW分析结果显示，来曲唑5年与TAM 5年的OS比较，51个月和76个月未经IPCW分析的结果分别为HR=0.91（0.75~1.11，P=0.35）和HR=0.87（0.75~1.02，P=0.08）。而经IPCW分析后，76个月HR=0.83（0.71- 0.97，P<0.05）显著改善了OS（摘要号16）。而ATAC试验100个月随访后仍然没有OS获益。该试验是目前第一项在已知的随访时间内得到OS获益优势的试验，由此使三种AI的疗效是否相同这一问题再次产生了疑问。
MA.17 试验：月经状态成为来曲唑强化治疗的参考指标
    对于激素敏感性乳腺癌，其中部分高复发风险者，延长使用内分泌治疗，无疑可以降低复发转移的潜在风险。但长期内分泌治疗的毒副反应，常制约药物的长期使用。尤其是TAM，其子宫内膜癌的发生与用药时间密切相关。因此TAM 5年治疗结束后，是否换用AI继续选择后续强化治疗，应主要考虑适合的对象和风险-效益比两方面的因素。
    MA.17 试验旨在评价绝经前女性后续强化来曲唑治疗的效果。研究表明，绝经前和绝经后乳腺癌均能从来曲唑后续强化治疗中获益，其中绝经前女性获益更大。总结MA.17试验以前的分析结果（见右图1、2），显示来曲唑在高复发转移风险乳腺癌患者中获益明显（如淋巴结转移者）。但研究未分析来曲唑疗效与月经状态的相关性。本研究结果表明，绝经前比绝经后乳腺癌预后差（DFS和DDFS）。绝经前和绝经后乳腺癌患者均能从来曲唑后续强化治疗中获益，其中绝经前女性获益更多（HR=0.25，P=0.02）。因此，月经状态成为今后是否选择来曲唑进行强化治疗的又一参考指标（摘要号13）。


TEAM试验：TAM换用AI后与AI单药的疗效相当
    2008年SABCS会议上公布的BIG1-98试验随访71个月的结果显示，换药组（来曲唑→TAM或TAM→来曲唑）与来曲唑单药组比较，生存率无显差异。
    TEAM试验得出了类似的结果。TEAM试验旨在比较依西美坦5年与TAM序贯依西美坦5年的疗效（见图3）。结果显示两组疗效无显著差异（DFS，HR=0.97，P=0.604；OS，HR=1.00，P=0.999），即TAM换用AI后与AI单药的疗效相当。安全性结果与已知的依西美坦和TAM自身的相关特征一致（摘要号11）。
    根据上述临床研究结果，在临床工作中可根据不同情况综合考虑治疗决策：一是从内分泌药物的毒副反应看，使用时可以兼顾两种药物，针对个体耐受情况进行选择。如患者具有AI使用的相对禁忌证（重度骨质疏松或骨痛等），就可先选用TAM治疗。反之，如患者具有TAM使用的相对禁忌证（子宫内膜增厚或血栓性疾病等），就应首选AI进行治疗。待治疗2~3年后再考虑换药，最大限度地减少药物的毒副反应。
    二是对于已经停经的围绝经期患者，可以先考虑使用2年TAM，以避免无法准确判断卵巢功能而强行选择AI的风险。
    三是切实考虑患者的经济条件，合理选用药物，做到既经济又保证疗效。

IES试验：进一步确认依西美坦对TAM的疗效优势
    IES试验与IES031试验的不同之处在于，前者是在使用2~3年TAM后随机分为两组，继续使用TAM组和换用依西美坦组。而IES031试验是在内分泌治疗起始阶段，随机分为TAM使用2~3年换用依西美坦组，和5年TAM组。两组用药时间相同。
    因为在TAM使用2~3年后随机分组，可以避免在TAM使用的开始2年乳腺癌高复发阶段；而删除较多早期复发病例而造成依西美坦使用时，不良事件的减少对统计学效果的影响。这样可以最大限度地排除各种影响因素，直接进行换药后TAM与依西美坦的比较。因此更能反映两种药物的真实疗效。
    IES试验91个月随访结果显示，TAM换用依西美坦DFS（HR=0.81，P=0.001）和OS（HR=0.86，P=0.04）均显著优于继续TAM治疗。
    联合IES031试验的结果（换药组在DFS、OS均有显著获益）进一步表明，换药组的生存优势的确是因为使用依西美坦的结果。
    在IES试验的换药组中，随着随访时间的延长，DFS与OS获益的绝对差值也显著扩大，表明依西美坦也具有与TAM类似的停药后的后续疗效。
    对不良事件的分析发现，依西美坦组的骨转移发生率显著降低，其机理还有待进一步研究（摘要号12）。

内分泌治疗疗效预测
分子分型模型的预测作用初露端倪
    预测肿瘤的预后及药物疗效，是一项非常困难的工作。这不仅是因为受到许多未知因素的干扰，更主要是目前对于肿瘤生物学行为及转归的认识仍不充分，没有一个确切的方法可以用于准确评估。以往我们采用解剖学分期（TNM分期）方法预测预后，经过长期的临床资料积累，我们已经可以通过淋巴结转移数目较为准确地进行预后评估。随着医学的发展，我们逐渐认识了肿瘤的分子分型和基因分型，因此人们试图通过运用更微观的方法，来进一步了解和细化TNM分型所无法预知的、更多有关预后和药物疗效方面的信息。
    BIG 1-98试验的中心实验室评估ER、PgR和HER2等指标的预测价值。结果显示，联合临床和分子分型指标预测疗效优于单一指标。高风险患者来曲唑5年治疗最佳。中等风险患者接受含来曲唑的治疗方案更好。低风险患者，来曲唑单药、序贯治疗或TAM单药疗效相似（摘要号76）。
    TEAM试验建立了绝经后女性内分泌治疗相关的病理预后及预测模型。结果显示，PR、Ki67和HER2是独立的ER阳性乳腺癌的临床生物学预后指标相关。HER2/3-表达肿瘤，初始2.75年依西美坦治疗，可减少更多复发风险。HER2/3+乳腺癌预后较差，提示潜在内分泌治疗耐药（摘要号75）。
    在早期乳腺癌中通过检测细胞色素P450酶2D6表型（CYP2D6）预测TAM的疗效。结果显示，CYP2D6表型与TAM辅助治疗的DFS、OS无关（摘要号33）。
    TransATAC试验通过联合免疫组化指标（ER、PR、HER2和Ki67）和21基因分析评判预后价值。结果显示，四项免疫组化指标联合分析，可以作为独立预后评价指标，与21基因评价指标有相关性（摘要号74）。
    不难看出，上述三个有关评价AI的模型均是建立在回顾性分析结论之上的，也正因为如此，相关资料多不完整，难以进行科学有效的分析回顾。CYP2D6预测TAM的疗效，也存在上述问题。即使数学模型和统计学方法再可靠，也难以弥补上述的缺陷。今后还有待于设计更为完善的前瞻性试验予以研究。

内分泌新辅助治疗
应进一步重视AI的作用
    采用新辅助内分泌治疗来提高保乳手术率，临床医生常心存疑虑。主要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应时间较长，一旦无效则延误治疗。文献中有关内分泌治疗的起效时间的报道短则2周，长则数月，平均为3个月左右。因此，过去选择新辅助内分泌治疗的时间多不超过6个月。
    本研究评价了保乳手术前来曲唑新辅助内分泌治疗的最佳持续时间。研究表明，更长时间（>6个月）的新辅助内分泌治疗将提高保乳手术率。中期分析结果显示，采用12个月的治疗观察，中位至保乳手术时间为8.2个月（95% CI 6.4~9.3个月）。自基线平均肿瘤大小变化到允许保乳手术时，多数肿瘤体积退缩程度达65%~80%。研究设计取得了良好的保乳手术疗效，为临床工作提供了一个可供借鉴的观察依据（摘要号1082）。

内分泌治疗药物安全性
不同AI的副反应可能存在差异
    2009 SABCS会议上，美国学者Yardley等的报告评估了关节肌肉疼痛停止阿那曲唑治疗后，换用来曲唑的疗效。结果显示，不能耐受阿那曲唑所致肌肉关节痛的患者，换用来曲唑后将会提高AI治疗的持续性和有效性（摘要号805）。
    另外一项ALEX试验探索了阿那曲唑、来曲唑和依西美坦对脂质代谢的影响。研究表明，血脂升高是心血管疾病的主要风险；甾体和非甾体AI对血脂的影响不同，依西美坦对血脂的负面影响将会增加心血管疾病风险（摘要号4086）。
    2009年NCCN 指南中对AI毒副反应的评价认为，三种AI的毒副反应相似。上述试验表明，三种AI无论在临床症状和潜在风险方面均有显著差异，这为我们在实际工作中选择药物提供了帮助。