北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 郭军

    自1804年Rene Laenneic 第一次提出黑色素瘤是一种特殊的实体肿瘤，到1840年Samuel Cooper将进展期黑色素瘤称为“无法治疗”的疾病，时间已经过去了200多年。在两个多世纪的摸索中，对于晚期黑色素瘤来说，除了化疗药物如达卡巴嗪和替莫唑胺之外，几乎没有任何对抗这一顽症的有效武器，美国FDA近10多年没有接受任何关于黑色素瘤治疗药物审批的申请。
    然而，今年的ASCO年会却给我们带来了惊喜与希望——转瞬之间，黑色素瘤的个体化治疗时代似乎已经到来!

辅助治疗个体化  原发灶溃疡者对干扰素治疗更敏感

    原发病灶溃疡是黑色素瘤的不良预后因素，有无溃疡的黑色素瘤患者在生物学活性及基因表达上都有所差异。来自荷兰的Eggermont 教授介绍了对EORTC 18952及EORTC 18991两项临床试验中2644例黑色素瘤患者的分析结果，提示原发灶存在溃疡的患者对术后干扰素（IFN）辅助治疗更为敏感。
    EORTC 18952研究共入组1388例ⅡB~Ⅲ期患者，分别给予IFNα-2b 10 MIU，sc，qd，5d/w，4w后分别给予IFNα-2b 10 MIU，sc，tiw，12个月，或者5 MIU 24个月。EORTC 18911研究共入组1256例Ⅲ期患者，给予长效的聚乙二醇（PGI）IFNα-2b 6 μg/kg，1/w，共8周，后给予3 μg/kg，1/w，共5年，或观察。
    对两项试验中的患者进行Meta分析，评价溃疡对于干扰素治疗患者无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DMFS）及总生存期（OS）的预测价值。与观察组相比，长效干扰素组PFS、DFS和OS的相对危险度分别降低16%、13%和8%；在所有2644例患者中，849例存在溃疡，1336例没有溃疡，459例不明。
    分析表明，在有溃疡的患者中，上述HR降低显著高于无溃疡患者，RFS、DMFS和OS的P值分别为0.02、<0.001和<0.001，有溃疡的ⅡB~ⅢA期患者该HR降低最为显著；而在无溃疡的患者中，则未观察到HR降低。在两项研究中可观察到一致的治疗效应。
    对上述两项临床研究的分析表明，与无溃疡的患者相比，原发灶存在溃疡的患者对干扰素治疗更敏感。目前正在进行的EORTC 18081研究对原发灶溃疡≥1 mm的患者接受长效干扰素治疗或观察进行比较，将进一步验证该结论。

免疫治疗个体化  监测基因表达情况可预测免疫治疗疗效

    Gajewski等报告了黑色素瘤基因表达与树突状细胞免疫治疗后患者生存期的关系。既往研究显示，肿瘤微环境可能决定肿瘤免疫治疗的效果。
    研究入组进展期黑色素瘤患者，在黑色素瘤多肽负载的树突状细胞治疗前，行穿刺活检进行RNA提取和基因表达检测，并将患者分为长期生存（超过24个月）及短期生存组，对长期生存及短期生存组患者进行了比较基因组学研究，共分离到408个候选差异表达基因。
    结果显示，长期生存患者T细胞特异性基因，包括Thy1、CD28，免疫基因LTβ、IL-1R、IFN-a R2、IL-27R、CD69、FcRs，以及炎症趋化因子CCL19、CXCL12、CXCL14等表达增高；而在生存较短的患者中，血管生成基因Flt1，抗凋亡基因SerpinH1、Serpine1，及多种胶原表达增加。
    研究表明，黑色素瘤转移组织中的基因表达情况可作为获得性T细胞治疗的疗效预测因子，将来的免疫治疗研究可将治疗前肿瘤活检组织基因表达情况作为预测疗效与分层因子。

靶向治疗个体化   ASCO2009年会黑色素瘤治疗领域亮点

    本次ASCO会议黑色素瘤治疗的亮点集中在黑色素瘤的个体化靶向治疗，其中Flaherty 介绍的以V600E BRAF突变为靶点的PLX4032的Ⅰ期临床研究及Carvajal 介绍的伊马替尼治疗存在体细胞KIT突变的进展期黑色素瘤最引人关注。
    以V600E BRAF突变为靶点的PLX4032崭露头角
    BRAF V600E突变是黑色素瘤最常见的基因突变，而PLX4032是口服激酶抑制剂，选择性抑制BRAF V600E突变，在临床前研究中效果良好。Flaherty 介绍的研究是Ⅰ期的剂量递增研究，旨在确定PLX4032的最大耐受剂量等。
    研究共入组54例患者，其中转移性黑色素瘤49例，26例患者接受了100~1600 mg bid剂量的PLX4032治疗，另外28例接受了160~1120 mg bid剂量的治疗。
 在剂量>240 mg bid 且BRAF V600E突变阳性的7例患者中，5例出现肿瘤缩小，最大缩小83%，其中1例确定部分缓解（PR），1例未确定PR。4例V600E突变状态未知的患者中，2例出现肿瘤缩小，1例确定PR。2例V600E野生型患者均出现疾病进展。
    接受PLX4032治疗的15例BRAF V600E突变阳性患者中，14例出现不同程度的肿瘤缩小，只有1例肿瘤略增大，但属于疾病稳定（SD）。7例肿瘤缩小的患者目前均处于无进展生存状态，无进展生存时间从4个月到14个月不等。
    研究证实，PLX4320目前最大耐受剂量是720 mg，bid，其在BRAF V600E突变的患者中显示了显著的抗肿瘤疗效，BRAF V600E 是一个有效的抗肿瘤靶点。
    Kit突变或基因扩增对伊马替尼用药或有指导意义
    伊马替尼是针对KIT突变的小分子靶向药物，对存在KIT突变或者FISH检测存在4q12扩增的转移性黑色素瘤患者，给予600 mg bid的伊马替尼治疗。
    Carvajal 介绍的研究筛查了81例患者，17例（21%）患者KIT突变或扩增，其中肢端黑色素瘤阳性率为23%（5/22例），黏膜黑色素瘤为27%（12/45例）, 慢性日晒损伤黑色素瘤为0（0/13例）。15%的患者只有KIT突变，5%的患者只有扩增，2%的患者两者均有。
    目前共有7例患者接受治疗，5例可评价疗效，其中3例PR（分别是 18周，外显子13突变；21周，外显子11突变；18周，外显子11突变及扩增），2例疾病稳定（分别为12周，外显子11突变；11周，基因扩增）。
    研究证实，伊马替尼对于存在KIT突变或基因扩增的患者疗效更好，可通过突变检测来选择合适的患者给予伊马替尼治疗。
    多项靶向治疗研究：渐欲迷人眼
    会上还公布了多项有关黑色素瘤靶向治疗的研究结果。Hamid 报告了CTLA-4单抗Ipilimumab治疗黑色素瘤的疗效与肿瘤分子标记物包括FOXP3、IDO、肿瘤浸润性淋巴细胞等的关系。研究发现，治疗疗效与基线状态下FOXP3（P=0.014）和IDO（P=0.012）高表达显著相关，并且与治疗后肿瘤浸润性淋巴细胞的升高显著相关（P=0.005）。
　　O’Day对接受Ipilimumab治疗患者的生存情况进行了报告，在3项Ⅱ期研究中，对既往接受过治疗的患者，Ipilimumab治疗患者18个月的生存率达到34.5%~39.4%，提示超过1/3的治疗者有长期生存获益，进一步的生存结果正在随访中。
    Kluger报道了达沙替尼（一种小分子口服多激酶抑制剂）治疗晚期黑色素瘤的临床研究。研究共入组30例患者，目前结果显示4例PR，1例轻微有效，初步显示了达沙替尼抗肿瘤活性，研究仍在进行中。Woodman报道，达沙替尼对选择性KIT基因L576P突变的黑色素瘤患者疗效较好。
    靶向药物联合应用：牛刀小试
    对靶向治疗的联合应用也进行了多项研究，Kim等观察了21例接受索拉非尼联合temsirolimus治疗的黑色素瘤患者，其中9例SD，主要剂量限制毒性为血小板降低、手足皮肤反应等。
 Peyton报告了贝伐单抗联合依维莫司治疗转移性黑色素瘤，28例可评价患者中，1例PR，19例SD，疾病控制率达72%，目前（中位随访5个月）中位PFS达到3.5个月，毒性反应可耐受。
    生物标志物研究：多点开花
    对黑色素瘤患者的生存、复发、分期等方面，目前也进行了多项生物标记物的研究，包括组织黑皮素1 受体（MC-1R）基因、Ki-67，ERCC1基因rs 11615多态性，血清HU177、TGF-β1、VEGF-R1、VEGF-R2等，以期对黑色素瘤的生物学特性及生存情况有更深入的认识，并取得了显著成果。

结 语

    从1960年Clark提出黑色素瘤的病理组织起源不同，到现在已经47年了，我们终于开始从基因水平上重新认识这一疾病，并开始看到战胜这一顽症的希望。正如孙燕院士提倡的肿瘤“同病异治”理念，相信在不久的将来，我们能不仅靠病理类型和临床分期决定下一步的治疗，而更依赖基础研究学者为我们提供更多的实验室数据，为患者选择最为恰当的治疗，使患者最大程度地获益。